五味子及其活性成分治疗
心脑血管疾病药理作用的研究进展
张旻昱1，吴宏伟2，
许利平1通信作者，杨洪军2通信作者
（1.首都医科大学中医药学院中医络病研究北京市重点实验室，北京；2.中国中医科学院中药研究所，北京）
心脑血管疾病是我国成年人群首要致死病因，且发病率及致死率呈上升和年轻化趋势。根据年《中国心血管病报告》推算，目前中国心脑血管病患病人数为2.9亿，其中以脑卒中（万）和冠状动脉粥样硬化性心脏病（万）为主，其主要危险因素为高血压、血脂异常、糖尿病等。农村居民心脑血管病死亡率明显超越城市居民，同时，心脑血管病的医疗费用负担日渐加重，已成为中国面临的重大公共卫生问题。
五味子首载于《神农本草经》，为多年生落叶木质藤本植物五味子Schisandrachinnsis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果实，习称“北五味子”，主产于东北、河北等地。五味子性味酸、甘，温，归肺、心、肾经，功效收敛固涩，益气生津，补肾宁心。五味子具有安定心神的功效，适用于心神不安之失眠多梦、心悸等证。对心气不足者，可补益心气，常与人参、茯神、酸枣仁等补心气、安心神之品同用；对心肾阴虚者，又能滋养心肾，常与滋阴养血、补心安神之品配伍，如《摄生秘剖》天王补心丹以之与生地黄、当归、人参等品同用。随着对五味子临床作用以及有效成分的逐步认识，其已逐渐应用于中医临床治疗心脑血管疾病中，现将五味子及其活性成分抗心脑血管疾病的药理作用综述如下，为其进一步的开发利用提供理论依据。
1化学成分五味子含有多种化学成分，主要包括木脂素类、挥发油类、多糖类、有机酸类、三萜类等。木脂素类成分为五味子的主要活性成分，约占8%，包括五味子甲素（schisandrinA，SchA）、五味子乙素（schisandrinB，SchB）、五味子丙素（schisandrinC，SchC）、五味子醇甲（schisandrolA，SCA）、五味子醇乙（schisandrolB，SCB）、五味子酚（schisanhnol，SAL）、五味子酯甲（schisanthrinA，STA）、五味子酯乙、戈米辛D，E，F，G，N等成分。《中国药典》年版规定，五味子药材中含SCA不得少于0.40%。五味子中挥发油类成分占5%~6%，其中包括单萜类、含氧单萜类、倍半萜类、含氧倍半萜类，还有少量醇酸等含氧化合物，主要以倍半萜类为主。五味子多糖含有Man，Rha，Glc，Ara；其有机酸成分主要包括奎尼酸、苹果酸、柠檬酸以及莽草酸等成分。五味子中的三萜类化合物主要包括3种类型，羊毛脂烷型、环阿屯烷型和降三萜。五味子木脂素类代表性成分化学结构见图1。
2五味子及其活性成分抗心血管疾病的药理作用临床观察表明，心肌梗死恢复期患者在常规治疗基础上加服五味子颗粒，可以明显改善心功能，缓解焦虑情绪，具有医疗保健双重作用，从而提高患者的生活质量。本文综述药理研究提示，五味子及其活性成分对心血管疾病的保护作用主要集中在对心肌梗死，心肌缺血再灌注（myocardialischmia-rprfusioninjury，MI/RI），阿霉素（doxorubicin，DOX）诱导的心肌毒性等心肌损伤症状的缓解功能。
2.1对心肌缺血的保护作用
2.1.1减轻氧自由基的侵害SchB能够明显减轻MI/RI造成的大鼠心脏损伤，减少心肌梗死面积，提高大鼠血清中超氧化物歧化酶（suproxiddismutas，SOD）活力和一氧化氮（nitricoxid，NO）水平，降低丙二醛（malondialdhyd，MDA）含量和肌酸激酶同工酶（cratinkinasMB，CK-MB），乳酸脱氢酶（lacticdhydrognas，LDH）活力，改善大鼠心肌功能。SchB可以保护缺氧/复氧诱导的H9c2心肌细胞，主要机制为减轻还原型谷胱甘肽（glutathion，GSH）水平，使细胞对钙离子诱导的线粒体渗透性转换（mitochondriaprmabilitytransition，MPT）的敏感性降低。SchB和SchC可减轻由细胞色素P-（cytochromP-，CYP）催化引起的反应性氧化剂物质（ractivoxygnspcis，ROS）参与导致的GSH抗氧化反应。研究表明，亚甲二氧基和环辛二烯环是SchA和SchB增强线粒体功能和GSH状态，以及组织Hsp25/70表达的重要结构决定因素，从而保护心肌免受MI/RI损伤。
2.1.2抑制细胞凋亡SchA和STA可通过下调凋亡蛋白caspas-3的表达，发挥抑制细胞凋亡的作用，以减轻心肌MI/RI损伤。SchB可以降低心肌梗死小鼠的死亡率，能够改善心梗小鼠的心功能，主要机制为上调Bcl-2/Bax以抑制缺血心肌细胞的凋亡。SchB对MI/RI损伤的大鼠心肌具有保护作用，可以通过调节内质网应激相关蛋白C/EBP同源蛋白（c/EBPhomologousprotin，CHOP），转录因子6（transcriptionfactor6，ATF6）和PKR样ER激酶（PKR-likERkinas，PERK）；抑制caspas-9，caspas-3，Bax蛋白，提高Bcl-2蛋白表达，发挥抑制心肌细胞凋亡的作用。
2.1.3抑制中性粒细胞浸润五味子总木脂素（schisandratotallignanoids，SCL）对高脂血症大鼠MI/RI损伤有一定的保护作用，主要通过减少心肌梗死面积，抑制心肌髓过氧化物酶（myloproxidas，MPO）表达，减少缺血区心肌纤维断裂及坏死，减轻灶性出血及炎性细胞浸润，调节血清中血脂相关蛋白表达发挥作用，其机制可能与抑制中性粒细胞浸润、影响血脂代谢有关。SchB可以通过下调炎症反应细胞因子，激活内皮型一氧化氮合酶（ndothlialnitricoxidsynthas，NOS）通路，改善缺血性损伤后的心脏功能。
2.2维持心血管舒张功能
五味子己烷提取物对内皮完整的大鼠胸主动脉血管的舒张作用比内皮剥脱的主动脉更为显著，该作用主要通过内皮依赖性NO通路介导，以及肌球蛋白轻链去磷酸化直接作用于血管平滑肌细胞。五味子提取物具有抑制转化生长因子β1（transforminggrowthfactorbta1，TGFβ1）诱导的血管平滑肌细胞应激纤维形成和细胞迁移的作用，主要机制为降低TGFβ1介导的肌球蛋白轻链（myosinlightchain，MLC）的磷酸化，以及抑制Smad信号传导来降低TGFβ1介导的α-平滑肌肌动蛋白（alpha-smoothmusclactin，α-SMA）的异常升高。研究表明，SchB干预可减低心肌线粒体对Ca2+诱导的透性转换敏感性，减轻MI/RI引起的组织损伤。
2.3对DOX诱导心脏毒性的保护作用
2.3.1增强心肌抗氧化还原反应五味子提取物可减轻DOX对心肌细胞的损伤，可上调参与GSH的新陈代谢，解毒和能量代谢相关基因的表达。五味子可显着降低DOX引起的大鼠死亡率和腹水量，并且通过抑制心肌谷胱甘肽过氧化物酶（glutathionproxidas，GSHPx），MDA表达，提高SOD活性改善心脏抗氧化状态。SchB能改善DOX的诱导外周血中心肌酶升高、心肌组织中抗氧化损伤相关酶活力下降和心脏收缩与舒张功能障碍，预防DOX诱导大鼠的急性心脏毒性。研究结果提示，SchB对DOX造成心肌损伤保护作用的机制可能是通过维持包括GSH氧化还原循环和SOD在内的细胞抗氧化酶的活性，促进这些酶清除自由基，减轻氧化应激反应，进而减轻由于DOX对心肌细胞的脂质过氧化造成的损伤来实现的。SchB可防止DOX诱导的脂质过氧化增加，硝基酪氨酸形成和金属蛋白酶在心脏中的活化，通过抗氧化和抗炎作用减轻心脏毒性。
2.3.2维持心肌纤维以及线粒体结构SchB预防DOX引起的慢性心肌毒性并增强其抗肿瘤活性，主要通过维持心肌细胞正常形态，以及线粒体结构，提高DOX干预后心肌细胞左心室收缩压（lftvntricularsystolicprssur，LVSP），左心室舒张压（lftvntriculardiastolicprssur，LVDP），左室内压变化速率（±dp/dtmax），抑制左室舒张末压（lftvntricularnd-diastolicprssur，LVEDP）。
五味子及其有效成分对心血管疾病的调节的作用，见表1。
3五味子及其活性成分抗脑血管疾病的药理作用3.1对脑缺血的保护作用
3.1.1提高脑能量代谢及抗氧化五味子水提物可以改善反复脑缺血再灌注（crbralischmia-rprfusioninjury，CI/RI）小鼠的学习记忆能力并提高脑组织功能，表现为行为学改善，减少乳酸（lacticacid，LD）的含量，增加LDH，乙酰胆碱酯酶（actylcholinstras，AchE），Na+-K+-ATP酶，Ca2+-ATP酶，以及Ca2+-Mg2+-ATP酶的活力。五味子醇提部位亦可通过调节以上指标，显著改善反复CI/RI模型小鼠脑能量代谢。五味子多糖可以防止力竭大鼠大脑皮层缺血缺氧所导致的脂质过氧化，清除自由基危害，延缓大鼠中枢神经疲劳的出现。长期的SchB处理可以增强大脑线粒体抗氧化状态以及改善线粒体结构完整性，从而防止CI/RI伤害。
3.1.2抑制神经细胞凋亡SCL对大鼠脑缺血性损伤具有一定的保护作用，该机制可能与其促进磷酸化蛋白激酶B（phosphorylatdprotinkinasB，p-AKT）活性增加，提高脑组织抗缺血损伤的能力和抑制神经细胞的凋亡有关。五味子所含木脂素中，STA，SchC，SCB对血清及血糖剥夺的SH-SY5Y细胞具有保护作用，其具体机制可能是通过调节凋亡相关蛋白而发挥的。SchA表现出对糖氧剥夺/再灌注（oxygn-glucosdprivation/roxygnation，OGD/R）大鼠皮质神经元的保护作用，其主要通过调节细胞外调节激酶（xtracllularsignal-rgulatdkinas，ERK），c-Jun氨基末端激酶和p38，补体5片段受体（根治白癜风治疗白癜风的有效偏方
