肿瘤转移科普小视频
肝移植术后肿瘤复发的影响因素肝移植术后肿瘤复发的原因包括术后隐匿性转移灶逐渐增长和术中循环肿瘤细胞的释放和种植。除肝脏以外，肿瘤复发还常见于肺和骨骼。影响肝移植术后肿瘤复发的危险因素主要包括肿瘤的病理和生物学特性、受者相关因素、供者和供肝相关因素、手术相关因素等。一、肿瘤的病理和生物学特性肿瘤的病理和生物学特性是移植术后HCC复发最为重要的影响因素，对于HCC肝移植适应证中肿瘤大小和数目的放宽必然增加肿瘤复发的风险。此外，大血管侵犯、微血管浸润、卫星灶和肿瘤分化程度也是影响HCC复发的主要因素。一项包含9项研究例HCC肝移植患者的Meta分析结果也提示，血管浸润、HCC低分化、肿瘤＞5cm以及肿瘤超出Milan标准均与移植术后HCC复发相关，上述危险因素的比值比分别为8.、2.89、13.32和4.。甲胎蛋白（AFP）、脱-γ-羧基凝血酶原（DCP）等肿瘤标志物越来越多地应用于对HCC肝移植术前等待患者的筛查。尽管不同的研究将AFP临界值设为20、、ng/ml，甚至ng/ml不等，但患者等待肝移植期间AFP的变化均显示了对移植术后HCC复发较好的预测能力。DCP也称为维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导的蛋白质，是由肝脏产生的无功能的凝血酶原形式。正常肝细胞中，通过维生素K依赖性γ-谷氨酰羧化酶的催化作用将凝血酶原N端中的谷氨酸残基完全羧化，使之成为有活性的凝血酶原，分泌入外周血。而异常肝细胞中缺乏该羧化酶，从而分泌异常凝血酶原，即DCP。多项研究发现，DCP可用于诊断早期HCC，可作为预测HCC微血管浸润的生物学标志物，与肝移植术后HCC复发相关。Fujiki等研究发现，DCP＞mAU/ml是肝移植术后HCC复发的独立危险因素［相对危险度为4.，95%可信区间（95%CI）：1.~11.，P=0.］，其预测价值不输于AFP，可以作为HCC肝移植术前等待患者的筛查指标。Miltiadous等对超出Milan标准的例HCC肝移植患者的肿瘤进行了基因组学分析，结果发现细胞角蛋白19是影响肿瘤复发的独立危险因素［风险比（HR）=2.95，P＜0.）］，其他危险因素还包括肿瘤大小（HR=3.37，P=0.）和存在卫星灶（HR=2.98，P=0.）。长链非编码RNA、微小RNA、外泌体、蛋白组学及单核苷酸多态性等多种生物标志物可通过复杂的生物学途径调控HCC的增殖和迁移能力，最终影响肝移植术后HCC复发。相关研究由于样本量有限、重复性不佳，目前仍处于基础研究阶段，尚不能指导临床实践。二、受者肝炎病毒相关因素在我国，HBV感染是引发HCC的主要原因。多项研究发现肝移植术前HBV高负荷和术后HBV复发是影响肿瘤复发的独立危险因素，而核苷（酸）类似物联合乙型肝炎免疫球蛋白预防肝移植术后乙型肝炎复发的方案同时也降低了肿瘤复发的风险。在直接抗病毒药物（DAA）上市前，移植肝的HCV再感染几乎不可避免，严重影响患者的生存率和生活质量。DAA的出现颠覆了丙型肝炎的治疗模式，目前已应用于肝移植术前等待患者以及肝移植术后丙型肝炎复发患者。西班牙的一项研究选取58例HCV相关HCC患者，肿瘤经治疗已达到完全缓解后接受DAA治疗，中位随访5.7个月，16例患者出现影像学检查证实的肿瘤复发。Yang等在HCV相关HCC肝移植患者中也发现，术前接受DAA治疗的患者肝移植后HCC复发率（5/18，27.8%）高于术前未接受DAA治疗组（6/63，9.5%）。接受DAA治疗后肿瘤复发率增高的可能机制包括：清除HCV引起的炎症和微环境改变在肝脏慢性损伤和肿瘤的发生中起重要作用；DAA治疗可以改变自然杀伤细胞的功能和干扰素基因的表达；DAA快速清除HCV、病毒载量急剧减少后，免疫监视功能紊乱，抑制肿瘤与促进肿瘤生长之间的平衡被打破，从而促进隐匿性肿瘤病灶的生长。而既往以干扰素为基础的HCV治疗方案起效缓慢，加之干扰素具有免疫调节和抗增殖作用，因此未发现类似促瘤效果。但近期开展的多项大样本研究，并未观察到接受DAA治疗的肝移植术前等待和术后患者HCC复发率升高。DAA抗HCV治疗过程对HCC生长的影响仍有待进一步研究。三、炎症标志物CRP由肝细胞合成，且受到IL-1和IL-6的调节，作为急、慢性炎症的标志物具有重要的临床价值。近年来多项研究发现，在超出Milan标准的HCC肝移植患者中，CRP是肿瘤复发的独立危险因素。外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）以及血小板与淋巴细胞比值（PLR）与恶性肿瘤预后的相关性研究也不断增多。Halazun等随访例HCC肝移植患者，发现NLR≥5的13例患者肿瘤复发率高达62%，术后5年生存率及无瘤生存率均明显降低，多因素分析显示NLR升高是影响受者无瘤生存率的危险因素（HR=19.98，P=0.）。此后一项例HCC肝移植研究发现，NLR每升高一个对数单位，HCC复发风险增加1.89倍。Lai等进行的Meta分析发现与PLR升高与肝移植术后HCC高复发率相关（比值比=3.33，95%CI：1.78~6.25，P＜0.）。虽然上述研究显示了这些炎症标志物的预测潜力，但研究存在异质性、可重复性差，不同研究得出的炎症标志物临界值差异较大，有待进一步深入研究，目前仍难以在临床广泛应用。四、供者和供肝相关因素基于SRTR数据的回顾性分析发现供者年龄＞60岁（HR=1.38，95%CI：1.10~1.73，P=0.）、糖尿病史（HR=1.43，95%CI：1.11~1.83，P=0.）、BMI≥35kg/m2（HR=1.36，95%CI：1.04~1.77，P=0.）、供肝重度（＞60%）脂肪变性（HR=1.65，95%CI：1.03~2.64，P=0.）以及心脏死亡捐献热缺血时间延长（HR=4.26，95%CI：1.20~15.10，P=0.）与肝移植术后HCC高复发率相关。Nagai等［36］研究发现供肝冷缺血时间＞10h（HR=1.9，P=0.03）和热缺血时间＞50min（HR=2.84，P=0.）是移植术后HCC复发的独立危险因素。此外，多项动物实验也发现HCC高复发率与供肝缺血-再灌注损伤的严重程度和脂肪变性程度相关。上述结果提示，在供肝分配时应充分考虑相关因素，特别是对于具有其他肿瘤复发高危因素的患者的影响。推荐文章
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