第三章药理基础
药理学是研究药物与机体(含病原体)相互作用及作用规律的学科,它既研究药物对机体的作用及作用机制(药效学),也研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律(药动学)。药理学为防治疾病、合理用药提供基本理论、基础知识和科学思维方法。药物是指可以改变或查明机体生理功能及病理状态,用以预防、诊断和治疗疾病的物质。
第一节概论
一、药物的基本作用
1.药物作用与药理效应药物作用指药物对机体的初始作用,是动因。药理效应是药物作用的结果,是机体反应的表现。
2.治疗效果①对因治疗;②对症治疗。
3.不良反应凡与用药目的无关,并为患者带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应。
4.药物剂量与效应关系药理效应与剂量在一定范围内成比例,这就是剂量-效应关系。
二、药物在体内的过程
1.吸收和体内分布药物经用药部位进入血液循环的过程为吸收。药物吸收后从血液循环到达机体各个部位和组织的过程称为分布。
2.体内代谢药物经代谢后作用一般均降低或完全消失,但也有药理或毒性增高者。药物主要在肝脏代谢,此外胃肠道、肺、皮肤、肾也可产生有意义的药物代谢作用。
3.排泄肾脏是主要排泄器官,其次经粪排泄,也可自汗液、唾液、乳汁、肺排出。
三、药物作用机制
①理化反应。②参与或干扰细胞代谢。③影响生理物质转运。④对酶的影响。⑤作用于细胞膜的离子通道而影响细胞功能。⑥影响核酸代谢。⑦影响免疫机制。⑧非特异性作用。
四、影响药物效应的因素
1.药物因素
(1)药物剂型与给药途径:不同给药途径药物的吸收速度不同,一般规律是静脉注射吸入肌内注射皮下注射口服直肠贴皮。不同药剂所含的药量(即药剂当量)虽然相等,但药效强度不尽相等。
(2)联合用药及药物相互作用:两种或两种以上药物同时或先后序贯应用时,药物之间的相互影响和干扰。
2.机体因素①年龄;②性别;③遗传因素;④特异质反应;⑤疾病状态;⑥心理因素安慰剂效应;⑦长期用药引起的机体反应性变化,可能发生如下改变:a.耐受性和耐药性;b.依赖性和停药症状。
3.合理用药原则①明确诊断;②根据药理学特点选药;③掌握各种影响药效的因素;④祛邪扶正并举;⑤对患者始终负责。
第二节镇痛药
一、概述
1.镇痛药消除或减轻由疼痛引起不愉快情绪的药物。
2.广义的镇痛药包括麻醉性镇痛药和非麻醉性镇痛药。
二、麻醉性镇痛药
本节介绍的麻醉性镇痛药主要为阿片类镇痛药,该类药物通过激动中枢神经系统特定部位的阿片受体而产生镇痛作用。阿片类镇痛药可分为3类:吗啡及其相关阿片受体激动药;阿片受体部分激动药和激动拮抗药;其他镇痛药。
1.吗啡属菲类生物碱类,是阿片中的主要生物碱。
(1)药理作用
1)中枢神经系统作用:①镇痛,作用强,对各种疼痛有效,特别对持续性的慢性钝痛效果好,对神经性疼痛的效果差;②镇静、致欣快作用,产生了镇静作用,提高对疼痛的耐受力,这种欣快感也是造成强迫用药的重要原因;③镇咳;④抑制呼吸;:⑤催吐;⑥缩瞳。
2)平滑肌兴奋作用:①胃肠道平滑肌张力增加,减弱胃肠蠕动,抑制消化液分泌,导致便秘;②胆道平滑肌痉挛性收缩;③支气管平滑肌收缩;④膀胱括约肌张力增加,可引起尿潴留;⑤降低子宫张力、收缩频率和收缩幅度,延长产妇分娩时程。
3)心血管系统作用:引起组胺释放和抑制血管运动中枢,扩张血管,使血压下降,四肢温暖;扩张脑血管,使脑血流量增加和颅内压增高。
4)免疫系统作用:对细胞性免疫和人类免疫缺陷病毒蛋白诱导的免疫反应有抑制作用。
(2)临床应用:①镇痛;②缓解心源性哮喘;③止泻。
(3)不良反应:①眩晕、恶心、呕吐、便秘等;②耐受性和依赖性;③急性中毒:导致呼吸抑制,老人、儿童、呼吸系统疾病患者禁用。
2.哌替啶(度冷丁)为一种人工合成镇痛药,作用和不良反应与吗啡相似,镇痛强度为吗啡的1/10~1/7,临床上常用于镇痛、麻前给药、心源性哮喘的辅助治疗、人工冬眠合剂。
3.可待因口服易吸收,生物利用度为60%,药理作用与吗啡相似,但作用较吗啡弱,镇痛作用为吗啡的1/12~1/10,镇咳作用为吗啡的1/4,对呼吸中枢抑制较轻。临床上用于中等程度疼痛和剧烈干咳。
4.芬太尼属于短效镇痛药,作用类似吗啡,镇痛效力为吗啡的倍,起效快。适用于外科小手术,也可通过硬膜外或蛛网膜下腔给药治疗急性手术后痛和慢性痛。舒芬太尼的镇痛作用强于芬太尼,是吗啡的0倍。
5.曲马多为合成的可待因类似物,镇痛作用约为吗啡的1/3,镇咳效力为可待因的1/2呼吸抑制作用弱。适用于中、重度急、慢性疼痛,如手术、创伤、分娩及晚期癌性疼痛。
6.布桂嗪又名强痛定,镇痛效力约为吗啡的13。呼吸抑制较轻。临床多用于偏头痛三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、晚期癌性疼痛。
三、解热镇痛抗炎药
1.概念解热镇痛抗炎药是一类化学结构不同,但都可抑制体内前列腺素(PG)合成,具有解热镇痛和消炎抗风湿作用的药物。鉴于其化学结构与糖皮质激素的甾体结构不同,抗炎作用特点也不同,因此,称为非甾体抗炎药(NSAIDS)。NSAIDS主要作用机制是抑制体内环氧化酶(COX)活性而减少局部组织前列腺素的生物合成。根据其对COX作用的选择性可分为非选择性COX抑制药和选择性的COX-2抑制药。
2.常用药物
(1)阿司匹林(乙酰水杨酸):为非选择性COX抑制药。
1)药理作用及临床应用:①解热镇痛及抗风湿;②影响血小板的功能:低浓度抗凝,高浓度可能促进血栓形成;③儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征(川崎病)的治疗。
2)不良反应:①胃肠道反应:餐后服药或同服止酸药可减轻胃肠道刺激。抗风湿剂量(高浓度)可刺激延脑催吐化学感受区也可致恶心、呕吐;②加重出血倾向;③过敏反应;④水杨酸反应:阿司匹林剂量过大(5g/d)时,可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退;⑤瑞氏综合征:表现为严重肝功能不良合并脑病,虽少见,但可致死,宜慎用;⑥对肾脏的影响:对少数人特别是老年人,伴心、肝、肾功能损害的患者,可引起水肿、多尿等肾小管受损症状。可能是由于存在隐性肾损害或肾小球灌注不足,由于阿司匹林抑制PGs,取消了前列腺素的代偿机
制,而出现水肿等症状。
(2)对乙酰氨基酚(扑热息痛):为非选择性COX抑制药。解热镇痛作用与阿司匹林相当,抗炎抗风湿作用极弱。无明显胃肠刺激作用。短期使用不良反应轻,过量中毒可引起肝损害。长期大量用药,尤其在肾功能低下者,可出现肾纹痛或急、慢性肾衰竭。
(3)吡罗昔康、美洛昔康:为同类药。吡罗昔康对风湿性、类风湿关节炎疗效与阿司匹林吲哚美辛、萘普生相似而不良反应较少,患者易耐受,血浆tv2长(36~45个小时),用量小,每天服1次(20mg)。美洛昔康对COX-2具有选择性抑制作用,其抗炎作用强而不良反应小,适应证与吡罗昔康相同。
第三节中枢神经用药
抗癫痫药
1.苯妥英钠
(1)药理作用及临床应用
1)本品是治疗大发作和局限性发作的首选药物,但对小发作无效,有时甚至使病情恶化。
2)治疗三叉神经痛和舌咽神经痛等中枢疼痛综合征.
3)抗心律失常.
(2)作用机制
1)不能抑制癫痫病灶异常放电,但可阻止它向正常脑组织扩散。治疗浓度的苯妥英钠选择性抑制突触传递的强直后增强(PTP形成,使异常放电的扩散受到阻抑
2)膜稳定作用:①阻滞电压依赖性钠通道;②阻滞电压依赖性钙通道;③抑制钙调素激酶系统。
(3)不良反应
1)与剂量有关的毒性反应:静脉注射过快致心律失常,血压下降。口服过量影响小脑前庭功能,严重者出现小脑萎缩。血药浓度40μg/ml,可致精神错乱;50μg/ml以上出现昏睡、昏迷。
2)慢性毒性反应:齿龈增生,停药3~6个月可消退。30%患者发生外周神经炎,但不妨碍继续用药。可出现低钙血症。久服可致叶酸吸收及代谢障碍。
3)过敏反应:皮肤瘙痒、皮疹、粒细胞和血小板减少、再生障碍性贫血,肝功能损害。
4)致畸反应:胎儿妥因综合征:小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等。
2.卡马西平
(1)药理作用及临床应用
1)广谱抗癫痫药,是治疗单纯性局限性发作和大发作的首选药物之一,同时还有抗复合性局限性发作和小发作作用。对癫痫并发的精神症状亦有效。还用于治疗尿崩症。
2）对锂盐无效的躁狂症、抑郁症有效。
3)治疗神经痛效果优于苯妥英钠。
(2)作用机制:与苯妥英钠相似,治疗浓度时能阻滞Na通道,抑制癫痫灶及其周围神经元放电。本品能增强GABA在突触后的作用。
(3)不良反应:眩晕,共济失调,水、钠潴留,亦可有皮疹和心血管反应。严重不良反应:骨髓抑制、肝损害等。
3、苯巴比妥和扑米酮
(1)苯巴比妥:主要用于治疗癫痫大发作及癫痫持续状态,对单纯的局限性发作及精神运苯巴比妥和扑米酮动性发作也有效,对小发作和婴儿痉挛效果差。因中枢抑制作用明显,均不作为首选药。
(2)扑米酮:其活性代谢产物为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。本药与苯妥英钠和卡马西平合用有协同作用,与苯巴比妥合用无意义。本药与苯巴比妥相比无特殊优点,且价格较贵,只用于其他药物不能控制的患者。
4.乙琥胺防治小发作的首选药。对其他惊厥无效
5.苯二氮革类
(1)地西泮:为治疗癫痫持续状态的首选药物,静脉注射显效快且较其他药安全。
(2)硝西泮:主要用于癫痫小发作,特别是肌阵挛性发作及婴儿痉挛等。
(3)氯硝西泮:抗癫痫谱较广,对癫痫小发作疗效较地西泮好,对肌阵挛性发作、婴儿痉挛也有良效。
6.丙戊酸钠
(1)药理作用及机制:本品不抑制癫痫病灶放电,但能阻止病灶异常放电的扩散。实验证明其抗癫痫作用机制与GABA有关,它是GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氨酶抑制剂,能减少GABA代谢,增加脑内GABA含量;还能提高谷氨酸脱羧酶活性,使GABA生成增多,提高突触后膜对GABA的反应性。
(2)临床应用:本品为广谱抗癫痫药,临床上对各类型癫痫都有一定疗效,对大发作疗效不及苯妥英钠、苯巴比妥,对小发作优于乙琥胺,但因其肝脏毒性不作为首选。它是大发作合并小发作时的首选药物,对其他药物未能控制的顽固性癫痫也有效。
(3)不良反应:消化系统常见恶心、呕吐和腹痛等症状,故宜饭后服用。中枢神经系统反应少,主要表现为嗜睡、平衡失调、乏力、震颤等。严重毒性多发生肝损害,30%的患者在服药几个月内出现无症状性肝功能异常,偶见重症肝炎、急性胰腺炎和高氨血症。少数患疹、脱发、血小板减少和血小板聚集障碍所致的出血时间延长。用药期间应定期检查肝功能和血象。
二、抗抑郁症药主要介绍三环类抗抑郁药、5-HT再摄取抑制药等
(一)三环类抗抑郁药代表药物——丙米嗪(米帕明)
1.药理作用
1)中枢神经系统:抑郁症患者连续服药后,出现精神振奋现象,连续用药2~3周后疗效才显著,使情绪高涨,症状减轻。故不作应急治疗用药。对正常人出现思睡、乏力、注意力不集中、思维能力降低等现象。
(2)自主神经系统:治疗量丙咪嗪有显著阻断M胆碱受体的作用,表现为视力模糊、口干、便秘和尿潴留等。
(3)心血管系统:治疗量可降低血压,致心律失常。
2.临床应用①治疗抑郁症;②治疗遗尿症;③焦虑和恐惧症。
3.作用机制主要机制是阻断NA、5-HT在神经末梢的再摄取。
4.不良反应常见的有抗胆碱不良反应,因其易导致尿潴留和升高眼压,故前列腺肥大、青光眼患者禁用。
(二)5-HT再摄取抑制药代表药物——氟西汀
1.药理作用及机制氟西汀是一种强选择性5-HT再摄取抑制剂,比抑制NA摄取作用强倍。对肾上腺受体、组胺受体、GABA受体、M受体、5-HT受体几乎没有亲和力。对抑郁症的疗效与三环类抗抑郁药相当,耐受性与安全性优于三环类抗抑郁药。该药对强迫症、贪食症亦有效。
2.临床应用
(1)治疗抑郁症:常用剂量20~40mg/d,需要时可用到80mg/d。因药物在肝脏代谢,肝功能不好时可采取隔日疗法。
(2)治疗神经性贪食症:剂量60mg/d可有效控制摄食量。
3、不良反应偶有恶心呕吐、头痛、头晕、乏力、失眠、厌食、体重下降、震颤、惊厥,性欲降低等。肝病者服用后半衰期延长,须慎用。肾功能不全者,长期用药须减量,延长服药间隔时间。
(三)其他常用抗抑郁药—米氮平
米氮平通过阻断突触前a2肾上腺素受体而增加NA的释放,间接提高5-HT的更新率而发挥抗抑郁作用。其抗胆碱样不良反应及5HT样不良反应较轻。主要不良反应为食欲增加及嗜睡。
三、镇静催眠药
1.苯二氮草类
(1)药理作用及临床应用:①抗焦虑作用;②镇静催眠作用;③抗惊厥、抗癫痫作用;④中枢性肌肉松弛作用;⑤其他:较大剂量可致暂时性记忆缺失、抑制肺泡换气、降低血压、减慢心率。
(2)作用机制:增加y-氨基丁酸(GABA)与GABA受体的亲和力,增加Cl-通道的开放频率而增加Cl内流,产生中枢抑制作用。
(3)不良反应:毒性低,安全范围大;过量中毒可用氟马西尼进行鉴别诊断和抢救。
2.巴比妥类
(1)常用制剂:苯巴比妥(鲁米那),为长效类;异戊巴比妥(阿米妥),为中效类;司可巴比妥(速可眠),为短效类;硫喷妥钠,超短效(静脉麻醉药)。
(2)药理作用和临床应用:对中枢神经系统有普遍性抑制作用。临床用途:①镇静催眠;②抗惊厥;③麻醉。
(3)作用机制:增强中枢GABA功能(延长Cl-通道开放时间,增加Cl-内流),还可减弱或阻断谷氨酸作用于相应的受体后去极化导致的兴奋性反应,引起中枢抑制作用。
3.其他类
(1)水合氯醛:口服15分钟起效,催眠作用维持6~8个小时,无宿醉后遗效应(2)H1受体阻断药:如苯海拉明、异丙嗪等,尤其适用于过敏所致失眠等。
四、抗帕金森病药
1.左旋多巴
(1)作用特点:①疗效与黑质纹状体病损程度相关,轻症或较年轻患者疗效较好,重症或年老体弱者疗效差;②对肌肉僵直及运动困难疗效较好,而对肌肉震颤的疗效差;③起效慢,常用药2~3周才出现体征改善,1~6个月后疗效最强。
(2)不良反应包括:①胃肠道反应;②心血管反应:直立性低血压、心律失常;③运动过多症;④精神症状:出现精神错乱的病例占10%~15%;⑤症状波动:服药3~5年后40%~80%的患者出现症状快速波动,重则出现“开关反应”。
2.金刚烷胺抗帕金森病疗效不及左旋多巴,但优于胆碱受体阻断药。见效快而持效短,用药数天即可获最大疗效,但连用6~8周后疗效逐渐减弱。对帕金森病的肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解作用较强。作用机制:通过多种方式加强多巴胺的功能,表现为多巴胺受体激动药的作用。近年来认为与拮抗N甲基D天冬氨酸(NMDA受体有关。长期用药时常见下肢皮肤出现网状青斑。偶致惊厥,故癫痫患者禁用。
3.溴隐亭为D2类受体强激动剂,对D1类受体具有部分拮抗作用;对外周多巴胺受体、a受体也有较弱的激动作用。小剂量激动结节漏斗部的多巴胺受体,因此,可减少催乳素和生长激素的分泌。用于治疗泌乳闭经综合征和肢端肥大症等;增大剂量可激动黑质致状体多巴胺通路的D2受体,与左旋多巴合用治疗帕金森病能减少症状波动。
4.苯海索通过拮抗中枢胆碱受体,减弱黑质纹状体通路中乙酰胆碱的作用,抗震颤效果好,也能改善运动障碍和肌肉强直。禁用于青光眼和前列腺肥大患者。疗效不如左旋多巴临床适用于:①早期轻症患者;②不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者;③抗精神病药引起的帕金森综合征。
第四节抗高血压药
一、肾素-血管紧张素系统抑制药
1.血管紧张素I转化酶抑制药代表药;卡托普利、依那普利等。
(1)药理作用及机制:①阻止血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)生成,从而取消AngⅡ收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升血压与促心血管肥大增生等作用;②保存缓激肽活性:减少缓激肽的降解,增加血管内皮超级化因子及NO释放和前列腺素的合成,产生强有力的血管扩张和抗血小板聚集、抗心血管细胞肥大增生和重构作用;③保护血管内皮细胞;④抗心肌缺血与心肌保护;⑤增敏胰岛素受体。
(2)临床应用:①适用于各型高血压,是临床抗高血压一线药,对伴有心力衰竭或糖尿病肾病的高血压为首选药;②治疗充血性心力衰竭与心肌梗死;③治疗糖尿病性肾病和其他肾病,但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病,ACE抑制药能加重肾功能损伤。
(3)不良反应:①首剂低血压;②咳嗽;③高血钾;④低血糖;⑤肾功能损伤;⑥妊娠禁忌用药;⑦血管神经性水肿;⑧含-SH化学结构的ACE抑制药的不良反应:低血锌以及由此引起的皮疹、味觉及嗅觉缺损,偶见白细胞缺乏症。
2.血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗药代表药:氯沙坦、缬沙坦等。
(1)药理作用及机制:选择性阻断AT1受体后,AngⅡ收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制,导致血压降低,有与ACE抑制药相似的抗高血压作用。又能通过减轻心脏的后负荷,治疗充血性心力衰竭。其阻止AngⅡ促心血管细胞增殖肥大作用,能防治心血管的重构。
(2)临床应用:可用于各型高血压。
(3)不良反应较少。
二、β受体阻断药
代表药物:美托洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔等
(1)普萘洛尔:非选择性β受体阻断药,对β和β2受体具有相同的亲和力,缺乏内在交感活性。可减少心输出量、抑制肾素释放、在不同水平抑制交感神经系统活性(中枢部位、压力感受性反射及外周神经水平)和增加前列环素的合成等。可作为抗高血压的首选药单独应用。对心输出量及肾素活性偏高者疗效较好,高血压伴有心绞痛、偏头痛、焦虑症等选用β受体阻断药较为合适。
(2)阿替洛尔:对心脏β1受体有较大的选择性,对血管及支气管β受体影响较小。无膜稳定作用,无内在拟交感活性。口服用于治疗各种程度高血压,降压作用持续时间较长,每日服用1次。
(3)卡维地洛:为α、β受体阻断药,阻断β受体的同时具有舒张血管作用。不影响血脂什谢。用于治疗轻、中度高血压或伴肾功能不全、糖尿病的高血压患者。
三、钙拮抗药
用药有硝苯地平、氨氯地平等。是治疗高血压的一类重要药物,其通过阻滞钙通道,减少细胞内钙离子含量,松弛小动脉平滑肌,降低血压。亦能逆转高血压所致左心室肥厚。
(1)硝苯地平:见本章“第六节钙拮抗药”。
(2)氨氯地平:见本章“第六节钙拮抗药”。
四、利尿药本药可单独应用治疗轻度高血压或与其他药物联合应用治疗中、重度高血压。见本章“第五节利尿剂及脱水剂”。
五、∝1受体阻断药
代表药物有哌唑嗪、特拉唑嗪等,本类药物可降低动脉血管阻力,增加静脉容量,增加血浆肾素活性,长期使用后扩血管作用仍存在,但肾素活性可恢复正常。可用于各种程度的高血压治疗,其主要不良反应为首剂现象(低血压),一般服用数次后这种首剂现象即可消失。
六、扩张血管药
(1)肼屈嗪:选择性扩张小动脉的口服降压药,作用快、较强、短。适用于中度高血压的联合用药治疗。高剂量使用可引起全身性红斑性狼疮综合征。
(2)硝普钠:为强、快、短效的动静脉扩管药,较明显增加肾血流量。静脉滴注后2~5分钟起效。临床主要用于静脉点滴抢救高血压急症、手术麻醉性控制低血压,高血压合并心力衰竭等。使用时注意新鲜配制,避光使用。
第五节利尿药及脱水药
一、利尿药
1.概述
(1)定义:利尿药是作用于肾脏,增加Na+、Cl-电解质和水的排出,产生利尿作用的药物。临床主要用于治疗各种原因引起的水肿;也可用于某些非水肿性疾病如高血压、肾结石、高血钙症等。
(2)常用利尿药:按其作用部位、化学结构或机制分为五类。
1)袢利尿药:又称高效利尿药。主要作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部,排钠量占球滤过钠量的23%,如呋塞米等。
2)噻嗪类利尿药:又称中效利尿药。主要作用于远曲小管近端(皮质部),排钠量占球滤过钠量的8%,如氢氯噻嗪等。
3)保钾利尿药:又称低效利尿药。主要作用于远曲小管和集合管,排钠量占球滤过钠量的5%以下,如螺内酯、氨苯蝶啶等。
4)碳酸酐酶抑制药:主要作用于近曲小管,抑制碳酸酐酶的活性,利尿作用弱。如乙酰唑胺。
5)渗透性利尿药:也称脱水药,主要作用于髓袢及肾小管其他部位。如甘露醇。
2.呋塞米又称速尿,一般不宜作水肿治疗的常规用药,多用于其他药物无效时的严重水肿治疗。
(1)药理作用:①利尿作用:选择性作用于肾小管髓袢升支粗段Na+-K+-2Cl-的共转抑制NaCl的重吸收,降低肾的稀释和浓缩功能,排出大量接近于等渗的尿液;②扩血管作用该药能扩张小动脉,降低肾血管阻力,增加肾血流量。此作用可能与该类药促进肾脏前列腺素合成有关。
(2)不良反应:①水与电解质紊乱;②耳毒性;③高尿酸血症;④其他:高血糖;升高LD胆固醇和甘油三酯、降低HDL胆固醇;可引起恶心、呕吐,大剂量时尚可出现胃肠出血。由于有磺胺结构,对磺胺过敏者对呋塞米、布美他尼和托拉塞米可发生交叉过敏,而非磺胺的衍生物依他尼酸则较少引起过敏反应。
3.噻嗪类利尿药是临床广泛应用的一类口服利尿药和降压药。该类药有共同的基本结构,其中较常用的是氢氯噻嗪。
(1)药理作用:①利尿作用:机制是选择性抑制远曲小管近端(皮质部)对NaCl的重吸收影响肾脏的尿液稀释功能;②抗利尿作用:临床主要用于肾性尿崩症的治疗;③降压作用:是抗高血压的常用药物。
2)临床应用:①水肿;②高血压病;③其他:尿崩症;高尿钙伴结石者。
(3)不良反应:①电解质紊乱;②高尿酸血症及血高尿素氮血症;③高血糖、高脂血症;④过敏反应。
4.保钾利尿药为低效能利尿药,能够减少K+排出。分为醛固酮受体拮抗药(如螺内酯)和肾小管上皮细胞Na+通道抑制药(如氨苯蝶啶)。
(1)螺内酯:又称安体舒通,是醛固酮的竟争性拮抗药。醛固酮通过与特异性盐皮质受体结合发挥保Na+、H2O,排K+、H+的作用。螺内酯及其代谢产物结合到胞质中的盐皮质激素受体,阻止醛固酮受体复合物的核移位,产生拮抗醛固酮的作用。
(2)氨苯蝶啶:作用于远曲小管末端和集合管,阻滞管腔Na+通道而减少Na+的重吸收同时由于减少Na+的重吸收,使管腔的负电位降低,从而减少了K+的分泌,产生排钠、利尿保钾的作用。不良反应较少。长期服用可致高钾血症。
二、脱水药
1.定义又称渗透性利尿药,代表药有甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。该类药一般具备如下特点:①静脉注射后不易通过毛细血管进入组织;②易经肾小管滤过;③不易被肾小管重吸收。
2.甘露醇临床主要用20%的高渗溶液静脉注射或静脉滴注。
(1)特点:静脉注射后,该药不易从毛细血管渗入组织,迅速提高血浆渗透压,使组织间液向血浆转移而产生组织脱水作用,可降低颅内压和眼内压;通过血液水分的增多而使循环血容量及肾小球滤过率增加,并减少对NaCl和水的再吸收。而产生利尿作用。
(2)临床应用:用于脑外伤、脑瘤、脑膜炎等的脑水肿和青光眼的治疗。还用于急性肾竭的预防,改善急性肾衰早期的血流动力学,对肾衰伴有低血压患者疗效好。
3.高渗葡萄糖临床常用的是50%高渗溶液,由于易被代谢,作用弱而不持久。主要用于脑水肿和急性肺水肿的抢救,一般与甘露醇合用。
第六节钙拮抗药
一、概述
1.定义钙拮抗药是指能选择性地阻滞细胞外Ca2+内流,降低胞内Ca2+浓度的药物。
2.分类根椐药物对钙通道的选择性分为两类
(1)选择性钙拮抗药
1)二氢吡啶类:硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等;
2)苯烷胺类:维拉帕米、加洛帕米等;
3)苯并噻氮类:地尔硫草等。
(2)非选择性钙拮抗药:桂利嗪、氟桂利嗪、普尼拉明、苄普地尔等。
二、药理作用与临床应用
1.药理作用
(1)对心肌的作用:①负性肌力作用:降低心肌收缩性,降低心肌耗氧量;②负性频率和负性传导作用,用于治疗阵发性室上性心动过速。
(2)对平滑肌的作用:①舒张血管平滑肌;②可明显松弛支气管,防治哮喘;③较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。
(3)抗动脉粥样硬化作用
(4)对红细胞和血小板结构与功能的影响:①抑制血小板聚集。②稳定红细胞膜结构。
(5)对肾脏功能的影响:在舒张血管和降低血压的同时不伴水、钠潴留作用。二氢吡啶类药物如尼卡地平和非洛地平在降低血压的同时,能明显增加肾血流,但对肾小球滤过作用影响小,从而保护肾脏。
2.临床应用
(1)心血管系统疾病:①高血压:适用于各种高血压,尤其适用于高血压合并冠心病、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺病患者;②心绞痛;③心律失常:钙拮抗药中的维拉帕米、地尔硫草对阵发性室上性心动过速及由后除极、触发活动所致的心律失常有良好治疗作用;④肥厚性心肌病:维拉帕米和氨氯地平除抗钙外,还可减少内源性生长因子的释放,逆转左室肥厚。
(2)脑血管疾病:尼莫地平、氟桂利嗪等能显著舒张脑血管,增加脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛,以及预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛,减少神经后遗症及病死率。
(3)其他:雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被硝苯地平等解除。另外,对支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经、动脉粥样硬化、偏头痛等也有效。
三、常用钙拮抗药
1.硝苯地平临床应用:①主要用于轻、中、重度高血压,亦适合用于合并有心绞痛或肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症及恶性高血压患者。②扩张冠状动脉和外周小动脉作用强,抑制血管痉挛效果明显,对变异型心绞痛最有效,对伴高血压心绞痛患者适用。可与β受体阻断药合用。
2.氮氯地平本品具有作用平缓和持续时间长的特点,用于治疗高血压、各型心绞痛和慢性心功能不全。
3.尼莫地平轻、中度原发性高血压合并有脑血管病者,可优先选用本品。
第七节抗凝血药
一、抗凝血酶药
1.肝素
(1)药理作用:肝素在体内、体外均有强大抗凝作用,肝素的抗凝作用主要依赖于抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ),ATⅢ与凝血酶通过精氨酸丝氨酸肽键相结合,形成ATⅢ凝血酶复合物而使酶灭活,肝素可加速这一反应达千倍以上。
(2)临床应用:①血栓栓塞性疾病;②弥散性血管内凝血;③防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成;④体外抗凝。
2.低分子量肝素(LMWH)指分子量低于6.5kD的肝素。LMWH具有选择性抗凝血因子Xa活性。肝素对凝血酶发挥作用,须与凝血酶和AT-Ⅲ三者结合形成复合物,对Xa灭活只需与AT-Ⅲ结合,LMWH分子链较短,不能与凝血酶和AT-Ⅲ同时结合形成复合物,因此主要对Xa发挥作用,分子量越低,抗凝血因子Xa活性越强,这样就使抗血栓作用与致出血作用分离,保持了抗血栓作用而降低了出血危险。静脉注射活性可维持12个小时,每日皮下注射1次即可。
3.香豆素类为口服抗凝药。主要药物:双香豆素、华法林、醋硝香豆素等。
(1)药理作用:为维生素K拮抗剂,从而抑制y羧化酶的辅酶,使凝血因子Ⅱ、M、、X的前体、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的γ-羧化作用受抑。对已经γ羧化的上述因子无抑制作用。因此该类药物体外无效,待体内上述因子耗竭后才发挥作用。
(2)体内过程:口服吸收完全,血浆蛋白结合率高。
二、抗血小板药
抗血小板药即抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能的药物,按作用机制分:①抑制血小板代谢的药物:如阿司匹林、双嘧达莫。②阻碍ADP介导的血小板活化的药物,如噻氯匹定;③凝血酶抑制药等,如水蛭素;④血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药。
1.阿司匹林低剂量即可抑制血小板聚集,较大剂量时也能抑制血管内皮PGI2活性而减少PGI2的合成。与环氧酶(COX-1)丝氨酸残基发生不可逆的乙酰化反应,不可逆的抑制COX1的活性,从而抑制血小板和血管内膜TXA2的合成;抑制花生四烯酸代谢,减少对血小板有强大促聚集作用的血栓A2(TXA2)的产生,使血小板功能抑制。
2.噻氯匹定选择性及特异性干扰ADP介导的血小板活化,不可逆地抑制血小板聚集和黏附。作用机制:①抑制ADP诱导的a-颗粒分泌,从而抑制血管壁损伤的黏附反应;②抑制纤维蛋白原与受体结合;③拮抗ATP对腺苷酸环化酶的抑制作用。
3.双嘧达莫(潘生丁)对血小板聚集有抑制作用,在体内体外均有抗血栓作用。作用机制:①抑制磷酸二酯酶活性;②增强PGI2活性;③激活腺苷活性,进而激活腺苷酸环化酶活性,使cAMP浓度增高;④轻度抑制血小板的环氧酶,使TXA2合成减少;⑤促进血管内皮细胞PGI2的生成。
三、纤维蛋白溶解药
1.链激酶(SK)溶栓机制是与内源性纤维蛋白溶酶原结合成复合物,并促使纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶,纤溶酶迅速水解血栓中纤维蛋白,导致血栓溶解。主要用于治疗血栓栓塞性疾病。
2.尿激酶从人尿中分离而得的一种糖蛋白,无抗原性。由肝、肾灭活。尿激酶可直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶,发挥溶血栓作用。由于链激酶可水解栓子中纤维蛋白、降解纤维蛋白溶酶原和因子V及因子Ⅶ,所以链激酶不应与抗凝血药或抑制血小板聚集药合用。主要用于治疗血栓栓塞性疾病。
第八节抗菌药物
一、概论
1.化学治疗对所有病原体,包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗。
2.抗微生物药指用于治疗病原微生物所致感染性疾病的药物,包括抗菌药物、抗真菌药和抗病毒药。
3.抗菌药物指对细菌有抑制或杀灭作用的药物,包括抗生素和人工合成药物(磺胺类和喹诺酮类等)。
4.抗生素由各种微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)产生的,能杀灭或抑制其他微生物的物质。
5.抗菌谱抗菌药物的抗菌范围。根据抗菌谱的不同,分为窄谱抗菌药和广谱抗菌药。
6.抑菌药仅有抑制细菌生长繁殖而无杀灭作用的药物,如四环素、红霉素类、磺胺类等。
7.杀菌药能杀灭细菌作用的抗菌药,如青霉素类、氨基糖苷类等。
8.最低抑菌浓度(MIC)体外培养细菌18~24个小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。
9.最低杀菌浓度(MBC)能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。
10.化疗指数是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标,常以化疗药物半数致死量(LD50)和治疗感染动物的半数有效量(ED50)之比,或5%致死量(LD5)与95%有效量(ED95)之比来表示。化疗指数愈大,表明药物的毒性愈小,疗效愈大,临床应用价值愈高。
11.抗菌药物的作用机制
(1)抑制细菌细胞壁的合成:青霉素类、头孢菌素类、磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肽等通过抑制细菌细胞壁肽聚糖(黏肽)合成而发挥作用。
(2)改变胞浆膜的通透性:多肽类如多黏菌素E阳离子极性基团与细菌胞浆膜中的磷脂结合,使膜功能受损;抗真菌药物两性霉素B能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合,改变膜通透性。
(3)抑制蛋白质合成:氨基糖苷类抑制蛋白合成起始阶段;四环素抑制肽链延伸阶段;氨基糖苷类还通过抑制终止阶段起杀菌作用
(4)影响核酸和叶酸代谢:喹诺酮类抑制细菌DNA回旋酶,产生杀菌作用;利福平抑制菌DNA依赖的RNA多聚酶,阻碍mRNA的合成而杀灭细菌。
12.细菌的耐药性细菌产生对抗生素不敏感的现象。分为固有耐药和获得性耐药.
(1）耐药机制
1)产生灭活酶:①水解酶,如β内酰胺酶可水解青霉素或头孢菌素;②钝化酶,如细菌,催化某些基团结合到氨基苷类抗生素的一OH基或一NH2基上,使抗生素失活。
2)改变药物作用靶位:使其与药物的结合力降低而耐药。包括:①改变了与抗生素结合部位的靶蛋白;②产生了新的靶蛋白,抗生素不能与之结合,如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)产生PBP2a;③靶蛋白数量增加。如肠球菌对β内酰胺类的耐药性是既产生β内胺酶又增加青霉素结合蛋白的量,同时降低亲和力,形成多重耐药机制。
3)改变细菌胞浆膜通透性:铜绿假单胞菌存在特异蛋白通道,该通道允许亚胺培南通过进入菌体内,而当该通道丢失时,产生特异性耐药。
4)影响主动流出系统:某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外,这种泵因需能量,故称主动流出系统。由于这种系统的存在及它对抗菌药物选择性的特点,使大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌对四环素、氟喹诺酮类、大环内酯类、β内酰胺类产生多重耐耐药。
(2)控制细菌耐药的措施:①严格控制抗菌药物的使用,合理使用抗菌药物;②窄谱抗菌药可控制的感染不用广谱抗菌药;③严格掌握抗菌药物预防应用、局部使用的适应证,避免滥用;④医院内应对耐药菌感染的患者采取相应的消毒隔离措施,防止细菌的院内交叉感染⑤对抗菌药物要加强管理,使用或购买抗菌药物必须凭医师处方。
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