摘要
背景：心房颤动（AF）与死亡、卒中/全身性栓塞和因抗栓引起的出现风险增加有关，且上述情况可能在房颤确诊后的早期就已发生。
方法：我们纳入了年3月至年8年期间在GARFIELD-AF（FIELD-心房颤动的全球抗凝登记注册中心）登记的例患者，评估其12个月内发生早期事件（死亡、卒中/全身性栓塞和大出血）的风险及这些事件与AF确诊事件的关系。
结果：AF确诊12个月内，例患者死亡（死亡率为4.3；95%CI：4.2-4.5/人年），其中例（13.5%）在第1个月死亡（死亡率为6.8；95%CI：6.1-7.6)。此外，例患者出现卒中/全身性栓塞（发生率1.3；95%CI：1.2-1.4），例患者出现大出血（发生率0.8；95%CI：0.8-0.9）。确诊AF后1个月内，卒中/全身性栓塞和大出血的发生率分别为2.3/人年（95%CI：1.9-2.8）和1.5/人年（95%CI：1.2-1.9）。AF确诊后患者1个月死亡率升高的主要原因是心血管死亡（发生率为3.5%；95%CI：3.0-4.1），其中以心力衰竭（发生率1.0%；95%CI：0.8-1.4）、猝死（发生率0.6%；95%CI：0.4-0.8）和急性冠状动脉综合征（发生率0.5%；95%CI：0.3-0.8）尤为突出。年龄、心力衰竭、卒中病史、肝硬化史、血管疾病、中重度肾病、糖尿病以及生活在北美或拉丁美洲是早期死亡风险较高的独立预测因子，而抗凝治疗和生活在欧洲或亚洲则是早期死亡风险较低的独立预测因子。根据AF确诊患者1个月内死亡风险建立的预测模型的C值为0.81（95%CI：0.78-0.83）。
结论：在新确诊的AF患者中，早期事件尤其是心血管死亡的危险性增加，表明应对此类患者进行全面护理，提醒临床医生发现可能的早期死亡的警告信号。
前言
心房颤动（AF）与死亡、卒中/全身性栓塞（SE）和因抗栓治疗引起的出血风险增加有关。在AF发生或诊断以及启动治疗后早期阶段，尤其是在随访的前4个月，不良事件发生率较高。
本研究的目的是：
①评估AF确诊后早期发生死亡、卒中/SE、大出血的风险，尤其是在疾病进展的第1个月和第1年的时间段内；
②确定这些并发症在随访第1年内的时间趋势；
③评估早期死亡的原因和预测因子。
这些分析是基于正在进行的FIELD-心房颤动的全球抗凝登记注册中心（GARFIELD-AF）的数据，患者在确诊AF后的平均登记时间为2周（而非6周）。
方法
GARFIELD-AF注册表的设计以前曾报道过。简而言之，在过去的6周内，根据当地标准程序诊断为AF且年龄≥18岁的男性和女性至少有1个非预先设定的卒中风险因素（由当地研究人员判断）的患者符合入选条件。
对患者进行前瞻性和连续性登记。
伦理声明
流程和终点测量
登记处收集的记性啊特征包括病史、护理情况、AF类型、诊断日期和方法、症状、抗血栓治疗（维生素K拮抗剂[VKAs]、非维生素K拮抗剂口服抗凝剂[NOAC]和抗血小板治疗）以及所有心血管药物。研究人员根据患者的种族进行了分类。收集了CHA2DS2-VASc和HAS-BLED风险分层方案的组成部分的数据。计算出的HAS-BLED分数不包括国际标准化比率的偏差。
随访数据收集段4个月至12个月。临床事件的标准化定义以前报道过。简而言之，记录基线特征、治疗方法以及死亡（心血管和非心血管）、卒中/SE、出血的发生率。
定义
血管疾病包括有或无急性冠脉综合征病史的冠状动脉疾病和/或外周动脉疾病。慢性肾病（CKD）根据国家肾脏基金会指南分为中度至重度（3-5级）、轻度（1级和2级）或无。充血性心力衰竭（CHF）定义为当前/既往CHF病史或左室射血分数＜40%。
统计分析
连续变量表示为中位数（四分位间距），分类变量表示为频率和百分比。主要临床终点的发生率表示为人-时间事件率（每人/年）和95%CIs，采用以事件数量为因变量，时间日志为偏移量的泊松模型（即已知系数为1的协变量）进行估计。预先指定的时间段内事件比较以每个时间段内的事件率来说明。只考虑每个事件的第一次发生。
为了检验特定时间段内死亡率过高的假设采用分段指数模型，从而将一系列预先规定的时间段（即0-1、2-4、5-8个月）中的风险与最后4个月随访中的风险进行比较。
除了对早期危险过量进行检测外，还建立了一个多变量模型来识别与早期死亡相关的因素。采用COX比例风险模型的逐步变量选择方法，建立早期死亡率模型。
使用Cox比例风险模型估计风险比和95%CIs。通过计算95%CIs的C值，将早期死亡率模型与GARFIELD-AF风险模型进行比较。
结果
研究人群
该分析涉及GARFIELD-AF登记的所有5个队列，在年3月至年8月期间共计纳入例患者，前瞻性随访至少1年。人口年龄中位数为71.0岁，女性占44.2%。超过五分之一的患者有CHF（22.6%）或冠状动脉疾病（21.6%），并且大多数患者有高血压病史（76.3%）。此外，既往有卒中/短暂性脑缺血发作的患者占11.4%，有出血史的占2.5%，有糖尿病病史的占22.2%，中重度CKD占11.7%。
其他心血管药物包括CHF/高血压药物、降糖药物和α-阻滞剂（表2）。
表1.受试者基线特征。
评估了所有受试者的人口学特征、种族、血压、心率、病史、护理情况、AF类型、诊断日期和方法、症状、抗血栓治疗以及所有心血管药物。结果显示，受试者人口年龄中位数为71.0岁，女性占44.2%。超过五分之一的患者有CHF（22.6%）或冠状动脉疾病（21.6%），并且大多数患者有高血压病史（76.3%）。此外，既往有卒中/短暂性脑缺血发作的患者占11.4%，有出血史的占2.5%，有糖尿病病史的占22.2%，中重度CKD占11.7%。入组时，66.9%的患者接受抗凝治疗，伴有或不伴有抗血小板治疗（VKA39.4%，Xa因子抑制剂20.5%，直接凝血酶抑制剂7.1%）；21.0%仅接受抗血小板治疗；12.1%未接受抗血栓治疗。
表2.诊断AF的基线治疗情况。
共计纳入例患者，评估了启动AF治疗的抗心律失常药物情况、其他心血管用药情况以及其他疾病相关用药情况。
早期死亡风险
总体而言，例患者在12个月的观察期内死亡（死亡率4.3；95%CI，4.2-4.5/人年），其中例（13.5%）患者在第1个月内死亡（死亡率6.8；95%CI，6.1-7.6/人年）。在2至4个月的时间段内，例（29.1%）患者死亡（死亡率4.9；95%CI，4.5-5.3/人年），例（29.0%）在5-8月时间段内死亡（死亡率3.8；95%CI，3.5-4.1/人年）（表3和图1A）。
表3.评估随访期间不同时间段内AF患者的全因死亡，卒中/SE的大出血的发生率（每人年）情况。
结果显示，与2-4月、5-8月以及9-12月相比，AF确诊后第1个月的事件发生率明显高于其他时间段。
图1.1年内事件随访情况。
分别评估了AF确诊后0-1月、2-4月、5-8月以及9-12月患者的全因死亡，卒中/SE和大出血的发生率（每人年）情况。结果显示，AF确诊后第1个月内上述事件发生率明显高于其他时间段。
在AF诊断后的前12个月死亡的患者往往比前12个月存活的患者年龄更大，合并症更多。在第1个月内死亡的患者与在2-12个月期间死亡的患者的基线特征无显著差异。然而，左室射血分数＜40%和CHF在早期死亡亚组和未经抗血栓或抗血小板治疗的亚组中更为普遍（表4）。
表4.按随访状态分层的基线特征。
将所有受试者按AF诊断后第1个月死亡（n=）、2-12月期间死亡（n=）、12个月存活（n=）的状态进行分组。分别评估了受试者的人口学特点、年龄、种族、心率、血压、AF类型、药物治疗情况、合并症情况、吸烟饮酒情况、抗血栓治疗情况以及CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分。结果显示，第1个月内死亡的AF患者与在2-12个月期间死亡的患者的基线特征无显著差异。在AF诊断后的前12个月死亡的患者往往比前12个月存活的患者年龄更大、合并症更多。
死亡原因
图2和表5显示了不同时间段的死因发生率。诊断后第1个月全因死亡率的升高主要归因于心血管死亡（发生率3.5；95%CI，3.0-4.1/人年）尤其是CHF、急性冠脉综合征和猝死。与其他死亡原因相比，缺血性卒中导致的早期死亡率较低（发生率0.3；95%CI，0.2-0.6/人年）（表5）。
图2.随访期间不同时间段内死亡患者的死因情况。
分别评估了AF确诊后0-1月、2-4月、5-8月以及9-12月死亡患者的死因情况。结果显示，确诊AF后第1个月全因死亡率的升高主要归因于心血管死亡（发生率3.5），尤其是CHF、急性冠脉综合征和猝死。与其他死亡原因相比，缺血性卒中导致的早期死亡率较低（发生率0.3）。
表5.随访期间不同时间段死因情况。
分别评估了AF确诊后0-1月、2-4月、5-8月以及9-12月死亡患者的死因情况（心血管原因、CHF、ACS、猝死、缺血性卒中、非心血管原因、肿瘤、呼吸衰竭以及感染/败血症）。结果显示，与其他死亡原因相比，第1个月和第2-4个月的非心血管死亡率也略高，这与呼吸衰竭和感染/败血症的死亡率较高有关。
早期卒中/SE和大出血风险
12个月观察期内共发生例卒中/SE（发生率1.3；95%CI，1.2-1.4/人年）和例大出血（发生率0.8；95%CI，0.8-0.9/人年），其中，98例卒中/SE（发生率2.3；95%CI，1.9-2.8/人年）和63例大出血事件（发生率1.5；95%CI，1.2-1.9/人年）发生的AF确诊后第1个月。
早期死亡率预测因子
早期死亡率较高是所有年龄、性别和合并症（包括既往心肌梗死、中重度CKD、既往卒中、CHF）患者的特征，尤其是CHA2DS2-VASc评分≥3分的患者。相比之下，CHA2DS2-VASc评分在0到2之间，即无任何合并症的患者，其早期死亡率相对于随后时间段的增加并不那么明显。
早期死亡率预测因子的多变量分析及预测模型
逐步回归分析确定年龄、BMI、心率、舒张压、全球居住范围、心力衰竭、既往卒中、肝硬化史、血管疾病、中重度慢性肾病和糖尿病是AF诊断后1个月内死亡风险较高的独立预测因子。与生活在欧洲的患者相比，生活在拉丁美洲或北美的患者的早期死亡风险更高，而生活在亚洲的患者早期死亡风险更低。
基线VKA或NOAC的使用都是早期死亡风险较低的独立预测因子（表6）。针对1个月死亡风险建立的预测模型具有很高的预测价值，C值为0.81（95%CI，0.78-0.83）。
表6.采用逐步回归分析对1个月全因死亡率预测因子进行多变量分析。
结果显示，年龄、BMI、心率、舒张压、世界居住范围、心力衰竭、既往卒中、肝硬化史、血管疾病、中重度慢性肾病和糖尿病是AF诊断1个月内死亡风险较高的独立预测因子。基线BKA或NOAC的使用都是早期死亡风险较低的独立预测因子。
讨论
本研究证实了先前的观察结果，显示新诊断的AF患者在随访的第1个月内死亡风险最高。在随访第1年记录的所有死亡中，13%发生在第1个月。
第1个月的死亡主要与心血管原因有关。CHF是导致心血管死亡的主要原因，其次是猝死/无目击的猝死、急性冠脉综合征和缺血性卒中。所有年龄、性别和合并症（包括既往心肌梗死、中重度CKD、既往卒中、CHF）和CHA2DS2-VASc评分≥3分的患者的早期死亡率较高。
新诊断的AF与第1个月较高的死亡风险之间的因果关系尚不能确定。AF可作为先前存在或急性发生的严重心血管或非心血管疾病（如心肌梗死、败血症或呼吸衰竭）的并发症。在这些情况下，AF可能使这些患者的病情恶化，并被认为是早期死亡的一个诱发因素。长期心室率过快、甚至在没有左心室功能障碍的患者中，AF也可能是导致CHF的原因。
我们的观察结果并不矛盾，因为它们只表明AF与低风险患者的早期死亡无关，但无论如何，新诊断的AF都应被视为死亡风险的一个标志。
这些发现必须与质量分配相结合。如本研究和以前的报告所示，基线抗凝治疗可降低死亡风险。AF管理的影响更难以评估。
建立了早期（1个月）死亡风险的预测模型，C值为0.81.值得注意的是，当对1个月的死亡率进行测试时，1年死亡率模型的预测能力同样良好，c值为0.79。我们没有1个月足够数量的卒中/SE和大出血的患者进行稳健的多变量分析，也没有为这些终点建立1个月的预测模型。
事件发生率的增加并不限于死亡风险。非致死性卒中/SE和大出血的风险在第1个月显著增加。VKAs启动后，国际标准化比率的广泛变化可能导致卒中/SE、大出血和死亡的增加。
根据多变量分析得出的死亡风险比，VKA和NOAC之间的早期风险收益可能存在差异（表6）。
临床意义
新诊断的AF提示临床医生注意早期死亡、卒中/大出血的风险增加。在CHF早期死亡的独立预测因子中，糖尿病、血管疾病和（程度较轻的）CKD是可改变的危险因素，应作为早期干预的目标，尤其是CHF。最近开发的GARFIELD-AF1年预测模型可以准确预测1个月的死亡风险，应该在临床实践中应用该模型来评估事件的早期风险。
局限性
目前对3个主要终点指标的分析是基于基线特征的治疗分配，这是研究人员在纳入登记处时最初决定的。考虑到后续期间的管理战略和治疗变化，进行更详细的分析将有可能完善这一情况。这种分析不属于本文范围，将作为进一步分析的主题。
结论
在新诊断的AF患者的第1个月内，早期死亡率明显较高。这主要与心血管死亡率增加有关，包括CHF、猝死、急性冠脉综合征和卒中/SE，在较小程度上与呼吸衰竭和败血症等非心血管原因有关。抗凝治疗可降低早期死亡风险。在随访的第1个月也观察到卒中/SE和出血风险增加。
这些数据强调了对新诊断的AF患者进行全面护理的重要性，并提示临床医生发现可能的早期死亡的预警信号，尤其是CHF。临床医生可以通过使用GARFIELD=AF预测模型来预测更易受影响的患者，该模型同样适用于预测1个月和1年时的全因死亡率。
1.BenjaminEJ,WolfPA,D’AgostinoRB,SilbershatzH,KannelWB,LevyD.Impactofatrialfibrillationontheriskofdeath:theFraminghamHeartStudy.Circulation.;98:–.2.PicciniJP,HammillBG,SinnerMF,HernandezAF,WalkeyAJ,BenjaminEJ,CurtisLH,HeckbertSR.Clinicalcourseofatrialfibrillationinolderadults:theimportanceofcardiovasculareventsbeyondstroke.EurHeartJ.;35:–.doi:10./eurheartj/eht.BassandJP,AccettaG,CammAJ,CoolsF,FitzmauriceDA,FoxKA,GoldhaberSZ,GotoS,HaasS,HackeW,KayaniG,MantovaniLG,MisselwitzF,TenCateH,TurpieAG,VerheugtFW,KakkarAK;GARFIELD-AFInvestigators.Two-yearout
推荐文章
热点文章
