作者：李冀，武跃芳，钟林庆，王薇，宋红梅。
中国医学科学院
摘自《中国实用儿科杂志》年第10期
病史
患儿女，5岁。因“反复口腔溃疡1年8个月，反复发热9个月余”于年3月就诊。
自入院前1年8个月（1周岁龄）起，患儿反复出现口腔多发溃疡，持续数天，间隔7～10d，家长予对症处理可好转。入院前9个月，患儿无诱因出现间断发热，热峰高达39℃，伴口腔溃疡，余无不适，持续与间隔天数无规律。医院多次就诊，多次检查示白细胞升高（最高达21.43×10^9/L）、C反应蛋白升高（CRP，最高达73.4mg/L），免疫球蛋白示IgG5.1g/L、IgA0.28g/L、IgM0.27g/L。多次按感染对症予以头孢类、阿奇霉素等抗生素治疗，效果欠佳。
入院前5个月，患儿于外院住院，完善检查：血常规示轻度贫血（血红蛋白92g/L），CRP升高44.3mg/L，红细胞沉降率升高74mm/h；完善感染、肿瘤、免疫及代谢等相关实验室检查，发现EB病毒（EBV）DNA拷贝数增加（4.2×10^3U/mL；但EBVIgM及IgA均阴性）；完善各系统、器官影像学检查示乙状结肠及直肠肠壁炎性水肿；余均无明显异常。予以更昔洛韦口服1周，后仍间断高热，未明确诊断。
入院前4个月，患儿再次高热，并出现跛行，家长诉其右膝、双踝关节及左足第2趾肿胀；另发现足背散在红斑，触之有结节。遂再次就诊于他院，完善上述关节B超示软组织肿胀；皮肤活检提示表面角化亢进，未见明确炎症及肿瘤性病变，EB?ER阴性。复查EBVDNA转阴。复查肠道B超示回盲部肠壁增厚，结肠肠壁间断增厚、内壁毛糙、周围系膜水肿（电子结肠镜未见异常）。拟诊白塞病，重要器官评估示超声心动图、头颅计算机断层扫描（CT）及磁共振成像（MRI）正常。
遂予以泼尼松2mg/（kg·d）（实予10mg，2次/d）及甲氨蝶呤3.75mg/次，每周1次。入院前1个月，当泼尼松减至每日早10.0mg、晚7.5mg，患儿再次发热，体温最高39.6℃，将泼尼松加至12.5mg，2次/d；甲基泼尼松龙冲击治疗；加用环孢素2个月；丙种球蛋白输注；抗生素应用均无效。患儿于年4医院住院。追问其个人史、既往史、家族史均无特殊。
入院查体
体重13.5kg，身高90cm。精神反应正常，足背可见陈旧性皮疹，卡介苗疤痕（+），余皮肤未见皮疹，浅表淋巴结未及肿大。头颅五官及心肺查体未见异常。腹软，无压痛，肝肋下1cm，质软，脾肋下及边。右膝稍肿胀，活动可，无压痛，余关节未见异常。神经系统查体未见异常。外阴未见溃疡。
辅助检查
血常规示白细胞8.16×10^9/L，血红蛋白84g/L，血小板×10^9/L；
尿、粪常规正常；
血生化示前白蛋白mg/L，余大致正常。
CRP10.98～16.0mg/L，红细胞沉降率38～74mm/h。
进一步排查细菌、真菌、结核等病原，均无阳性发现。
因考虑自身炎症性疾病或其他原发性免疫缺陷病可能存在，进一步完善总IgE、IgD固定电泳、淋巴细胞亚群、补体均大致正常。
细胞因子示抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）升高17.4ng/L（0～8.1ng/L），IL-6升高19.98ng/L（0～3.4ng/L），IL-1β＜5ng/L（0～5ng/L）。
诊疗过程
根据患儿反复口腔溃疡、结节性红斑，并有关节、胃肠道等多系统受累表现，且炎症指标升高，感染、肿瘤指标及自身抗体阴性，考虑白塞病可能性大（眼科会诊未见葡萄膜炎，静脉穿刺部位未见丘疹或脓疱样改变）。但因患儿起病年龄早，且有反复高热及全身炎症表现，亦不能除外单基因自身炎症性疾病。
治疗上，因眼科测眼压高，泼尼松减至10mg，2次/d。入院第19天，患儿突然出现右眼外斜、不可内视，经眼科、神经内科会诊示右侧动眼神经不全麻痹（其他神经系统体征未见）。急查血常规示血小板正常、凝血功能正常。复查头颅CT示左侧基底节区低密度病灶，头颅MRI示左侧基底节区脑出血（图1），右侧丘脑小缺血灶；头MRA未见异常。
腰穿脑脊液压力正常，常规、生化未见异常，细胞学示淋巴细胞略增多，感染指标阴性。考虑原发病未控制，因甲氨蝶呤已用4个月，无效遂停用；换为TNF-α拮抗剂10mg，每周1次，并试验性加用秋水仙碱0.25mg/d，继续泼尼松10mg2次/d。另予以双嘧达莫以及营养神经治疗，好转出院。
出院后随访至2年3个月，治疗以泼尼松和TNF-α拮抗剂为主，曾因泼尼松减量或家长自行停用TNF-α拮抗剂病情反复，之后坚持使用TNF-α拮抗剂病情控制平稳，颅内病变基本稳定。年底完善自身炎症性疾病（年之前制定的panel）基因检测，未发现明确致病突变。年1月复发时，出现面部、躯干及四肢网状青斑。年8月底复发（治疗为泼尼松2.5mg/d以及TNF-α拮抗剂12.5mg，每8d1次），并出现肠壁炎症、肠套叠。考虑TNF-α拮抗剂不能完全控制病情活动，遂停用；改为沙利度胺每晚12.5mg，托珠单抗8～12mg/（kg·d），每4周1次；泼尼松2.5mg/d继用。之后半年（年9月至年2月），共输注托珠单抗6次，效果欠佳。于年2月治疗调整：托珠单抗换为甲氨蝶呤5mg，每周1次，泼尼松2.5mg/d及沙利度胺每晚12.5mg继续使用。并再次送检更新基因列表后的原发性免疫缺陷病基因panel测序。
基因分析结果
年3月基因检测结果提示CECR1基因复合杂合突变（图2、表1）：c.A＞Tp.N85I，杂合，父源；c.G＞Tp.GV，杂合，母源。完善网状青斑皮肤活检提示血管内微血栓形成；ADA1.7IU/L（减低）。
最终诊断
根据患儿反复发热、典型网状青斑、早发脑梗死、炎症指标升高等临床特点，结合其CECR1基因复合杂合突变、腺苷脱氨酶（adenosinedeaminase，ADA）水平减低，确诊为ADA2缺乏症。
随访
目前泼尼松、沙利度胺、钙通道阻滞剂及甲氨蝶呤维持治疗，效果良好，患儿无不适主诉，炎症指标亦维持正常。
讨论
ADA2缺乏症比较罕见，临床可表现为神经系统、皮肤、关节等多系统受累。常见表现包括小血管分布区的缺血性或出血性脑梗死、青斑样皮疹等。该疾病由编码ADA2的CECR1基因突变所致，为常染色体隐性遗传疾病。本文介绍病例为国内首例儿童患者，突变位点为新发致病突变。
ADA有两种同工酶，分别是ADA1和ADA2。
ADA1同工酶存在于所有细胞，但在淋巴细胞和单核巨噬细胞中活性最高。
ADA2仅存在于单核-巨噬细胞系统内，其对脱氧腺苷的亲和力较弱，故ADA2在生物体内的脱氨作用极弱。ADA2也有自分泌活性，能诱导单核细胞的增殖和分化情况，ADA2主要在血浆中表达，是由CECR1基因编码，CECR1无功能性突变导致ADA2缺乏，ADA2主要表达于淋巴细胞和单核巨噬细胞中，可直接结合腺苷受体、蛋白多糖以及T细胞其他表面分子，被认为起桥接细胞作用而起到促进免疫突触的形成。
CECR1基因编码ADA2，常见的突变位点为p.G47R、p.RQ、G47R、PL、YC等，以及新发现6种突变位点c._delG、LP、RX、ED、PL、TA可导致CECR1突变而导致ADA2缺乏。ADA2在单核巨噬细胞的分化中起重要作用，但在免疫调节系统中具体作用很大程度上仍是未知的。
ADA2缺乏症是一种全身性嘌呤代谢紊乱，主要影响淋巴细胞的发育、生存能力和功能，然而ADA2缺乏症具体发病机制仍不明。
ADA缺乏可导致重症联合免疫缺陷，可表现为反复感染，实验室检查表现为淋巴细胞数量减少、低丙种球蛋白血症等。
ADA2缺乏的早发血管损害伴有青斑皮疹及全身表现，中枢神经系统受累，轻度免疫缺陷等常见表现，也可累及消化系统、呼吸系统、肾脏等血管炎相关表现；其特征为早发血管损害伴有青斑皮疹及全身表现，中枢神经系统受累，轻度免疫缺陷等。
临床上可以表现为慢性复发性系统性炎症伴有发热和急性期反应物升高；皮肤表现为网状青斑、斑丘疹、结节性红斑等；神经系统症状可表现为缺血性脑梗赛、出血性脑梗死、一过性单神经炎或永久性多神经病变；还可累及消化系统、呼吸系统、肾脏等，分别表现为腹痛、体重减轻、肝脾肿大、门静脉高压、肺损伤、肺梗死、肾性高血压、局灶性肾小球硬化及肾淀粉样变性等。可有结节性多动脉炎相关表现。也可有口腔溃疡以及反复感染轻度免疫缺陷等临床表现。
实验室检查可表现为红细胞沉降率、CRP升高、中性粒细胞为主的白细胞增多，自身抗体阴性、轻度免疫缺陷、低丙种球蛋白血症等中性粒细胞增多可能与ADA2缺乏导致中性粒细胞表达基因上调有关；
国外曾有2例报道，具有血缘关系，为同家族系姐妹，其中之一表现为间歇性发热、皮肤血管炎、肌痛、结节性多动脉炎及脑腔隙性梗死等，另1例表现为贫血及轻度炎性反应等，2例均为CECR1表型复合杂合子突变。
尚无诊断标准，基因检查有助于诊断，尤其是已知致病突变位点，但因此病较复杂，需结合患儿临床表现以及实验室检查、影像学检查等综合分析。诊断方法上干血浆斑点提取物ADA2的活性测量可作为一种快速、可靠的诊断试验。
本例患儿临床表现为反复口腔溃疡、发热，逐渐出现网状青斑及脑梗死灶及出血，基因检测发现CECR1基因突变，实验室检查外周血ADA明显降低，因此我们认为诊断ADA2缺乏症明确，且本例为新发致病基因突变点。基因测序是该病重要的诊断手段。
该例患儿初次送检自身炎症性疾病基因panel时，因该panel制定时间尚早（年之前），且未及时更新基因列表，而ADA2缺乏症相关研究首次发表于年3月，故首次基因筛查结果呈阴性。虽然第2次送检panel确定诊断，但其过程足以给临床医生如下提示。（1）基因报告，尤其是panel的结果解读，应在其基因列表内进行解释；（2）对于高度怀疑单基因遗传病的患儿，1次阴性基因结果（尤其是pan?el）不足以否定诊断，必要时可多次、多测序单位或扩大范围测序；（3）在没有高度疑诊某一种单基因遗传病时，全外显子测序可能优于panel，全外显子测序的覆盖深度不如panel，因此可能存在没有覆盖到的基因突变。
目前无标准治疗方法。治疗上可选TNF-α拮抗剂、激素、缓解病情抗风湿药（DMARDS）、抗凝、酶替代、新鲜冰冻血浆，严重者如重症联合免疫缺陷者可选造血干细胞移植，曾有2例ADA2缺乏症患者进行造血干细胞移植，在移植后获得免疫重建，9年内未应用任何药物治疗。沙利度胺和TNF-α拮抗治疗取得了一定疗效。
最新有报道应用聚乙二醇化酰胺脱氢酶治疗，使患儿体内免疫重建，从而使淋巴细胞亚群数量在一定程度上恢复，但同时产生的抑制性IgG抗体导致免疫回复的完全逆转。已建立的T细胞系中ADA酶表达活性高于B细胞系，T细胞系的突变在接受酶替代治疗后可使细胞逆转性表达，即返祖性表达，对干细胞移植治疗ADA缺乏症前景可能有重要意义。也有报道在小鼠模型上应用一种新型非侵入性基因移植治疗，即应用一种人类免疫缺陷病毒1型作为载体，通过静脉注射使体内ADA活性提高而长期表达，同时恢复免疫功能，也许可作为一种有效治疗手段。
CECR1基因突变可导致由此基因编码的ADA2缺乏，从而导致早发血管损害以及系统性血管炎表现，患儿可有不同表现，而诊断主要依靠临床表现、实验室检查及因及检测，目前尚无标准治疗方法，免疫抑制剂及TNF-α拮抗剂多应用于临床，治疗取得一定效果。ADA2缺乏症目前尚不清楚疾病活动和治疗在何种程度上影响疾病的细胞因子转录过程，这一点需在今后研究中得到进一步解决，对此病的诊断及治疗有突破性进展。
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