长春最好的白癜风医院 http://news.39.net/bjzkhbzy/170222/5228229.html（一）“蚓激酶注射液项目”的立题目的与依据本品系在蚓激酶肠溶胶囊的基础上，为提高蚓激酶的生物利用度和临床疗效，对蚓激酶的组成、纯度、剂型、处方、工艺、给药途径和适应症进行了全面的优化，目的是研制出临床作用迅速的蚓激酶注射剂，以便适用于治疗治疗急性脑梗塞,使过高的纤维蛋白原降低，改变症状并防止病情发展。同时既要避免溶栓类药物的出血性不良反应，又要避免蛇毒（类凝血酶）类降纤药物的低纤维蛋白原血症。1．文献报道目前全国范围内脑卒中发病率，以说明开发此类药物的必要性。我国每年新发生的脑卒中已达万例，并以每年近9%的速率上升。假如不采取更有效的措施，到年，中国将有万脑卒中患者，其中2/3为缺血性脑卒中。急性脑梗死(急性缺血性脑卒中)是神经系统的常见病和多发病，是目前人类疾病的三大死亡原因之一，存活者中50-70%病人遗留瘫痪、失语等严重残疾，给社会和家庭带来了沉重的负担。我国大规模人群调查结果显示，脑卒中发病率为.7-/10万；脑卒中发病率男性高于女性，男女比例为1.3：1—1.7：1。脑卒中的发病率随年龄增长而增加，45岁以后明显增加，65岁以上人群增加最为明显，75岁以上者发病率为45-54岁组的5-8倍。脑卒中的发病率与环境因素、饮食习惯和气候等因素有关，我国脑卒中发病率明显呈现北高南低，西高东低的特征；纬度每增高5度，脑卒中发病率增高64.0/10万。2．“蚓激酶注射液项目”开发与研究的基础蚓激酶口服制剂具有降纤作用，并可经肠道吸收入血。80年代日本宫崎医科大学美原恒等从粉正蚓Lumbricusrubellus中提取溶栓酶，制成一种口服降纤药物（FibrinOIytisch）用来治疗缺血性脑血管病；我国医药工作者也从赤子爱胜蚓(Eiseniafoetida)体内分离出溶栓酶制成蚓激酶肠溶胶囊。但其吸收和临床效果缓慢，不适用于脑梗死急性期的治疗。因此将蚓激酶注射剂开发成为一种具有快速降纤作用，且没有出血和低纤维蛋白原血症的降纤药，用于急性脑梗死的降纤治疗是目前必须攻克的一大难题。蚓激酶注射液系以赤子爱胜蚓经提取分离制备的蚓激酶水针剂，药物临床研究批件号为L，Ⅰ期临床研究结果已经成为继续开展Ⅱ临床重要依据，其主要结论如下：2.1人体最大耐受量为2.5万单位，降纤药效持续时间长达48小时，药效显著；2.2健康人体内的半衰期仅为0.2小时；2.3在药物过量8倍的条件下，没有发生出血和过敏性反应；2.4临床应用期间，不需检查纤维蛋白原，顺应性强。3．“蚓激酶注射液项目”与同类产品比较的优势目前，在临床公认的，具有降纤作用的药物有巴曲酶注射液（东菱迪夫）和注射用降纤酶。其具体情况如下：（1）巴曲酶注射液进行了人体药代动力学研究，其的半衰期为5.9小时，由于半衰期长，极易发生低纤维蛋白原血症和出血性不良反应。如：巴曲酶注射液的（东菱迪夫、东菱克栓酶)具有降纤作用，不良反应比较明显。其产品说明书中表明：临床试验例中，有62例（占6.47%）轻度不良反应。主要为注射部位出血、创面出血。医院神经内科采用东菱克栓酶对例脑梗死患者治疗过程中发生不良反应9例，发生率7.32%。9例出血性不良反应发生的原因是血浆中纤维蛋白原被降解后含量过低，达到了0.12-0.36g/L，不易控制在2g/L以上。（2）降纤酶的研究结果表明：血浆中纤维蛋白原被降解后含量过低，达到了1.3g/L左右，同样不易控制在2g/L以上。不仅发生有颅内出血，而且低纤维蛋白原血症非常明显。总之，由于降纤酶完全没有进行Ⅰ期临床研究，巴曲酶仅仅进行了Ⅰ期临床的动力学研究，既没有阐明药物过量会激活人体内纤维蛋白原的快速合成，导致降纤药效的持续时间由48小时缩短为12小时，有效性明显降低，也没有采用国际公认的停药标准，因此，其临床的有效性和安全性至今没有得到国际的公认。4．“蚓激酶注射液项目”与其他类产品比较的优势溶栓药物：治疗目的是溶解血栓，迅速恢复梗死区血流灌注，减轻神经元损伤。溶栓应在发病的6小时治疗时间窗内及时治疗才能挽救缺血半暗带。因为急性脑梗死形成6小时后，栓塞部位的脑血管因缺氧受到损伤，溶栓治疗者容易发生脑出血。临床溶栓常用的药物有：尿激酶、链激酶、rt-PA。其中，rt-PA是选择性纤维蛋白溶解酶，与血栓中纤维蛋白形成复合体后增强了与纤溶酶原的亲和力，使纤溶作用局限于血栓形成的部位；有较高的安全性和有效性，但宜在发病3小时内进行。抗凝药物：治疗目的在于防止血栓扩展和新血栓的形成。目前常用的药物有肝素、低分子肝素和华法林等。可用于进展性卒中、溶栓治疗后短期应用防止再闭塞。治疗期间应监视凝血时间和凝血酶原时间，还须配备维生素K、硫酸鱼精蛋白拮抗剂，以便处理可能出现的出血并发症。抗血小板聚集药物：治疗发病后48h内对无选择的急性脑梗死病人给予阿司匹林-mg/d，可降低病人的死亡率和复发率，但在溶栓和抗凝治疗时不要同时应用，以免增加出血的危险。与其他类抗血栓药物比较的优势，是蚓激酶注射液具有降纤作用，静脉滴注，起效快，可以将纤维蛋白原有效地控制在正常范围2-4g/L内，克服现有的其他类抗血栓药物出血性不良反应。这是本品优于现有的溶栓药物、抗凝药物和抗血小板聚集药物的重要特征。5、蚓激酶注射液的药理作用及作用机制：5.1、蚓激酶注射液具有小剂量降纤和大剂量溶栓的双重作用静脉滴注蚓激酶产生降纤作用的人体最大耐受剂量为2.5万单位。但根据动物试验进行推算，在人体静脉推注蚓激酶的溶栓剂量（按60公斤体重计算）为万单位，前者仅为后者的1/72，故临床采用小剂量（首次剂量2.5万单位，维持剂量1.25万单位）进行急性脑梗死降纤治疗时，只会产生显著的降纤作用，不会产生溶栓作用，更不会产生出血性不良反应。5.2、降纤治疗的作用机制蚓激酶溶液与纤维蛋白原溶液混合后于37℃保温不同时间，终止反应，然后用SDS-聚丙烯酰胺电泳观察蚓激酶溶液对纤维蛋白原的作用情况。结果表明：蚓激酶溶液对纤维蛋白原的三条肽链均有降解作用，但降解的速度不同。蚓激酶的降纤作用是治疗急性脑梗塞的主要作用机制。当患者发生急性脑梗死后，由于梗塞部位的脑细胞缺氧、处于缺氧和病态的脑细胞会引起神经功能缺损，产生语言障碍和肢体障碍。蚓激酶注射液主要通过降纤作用干预脑缺血病理过程：纤维蛋白原是分子量为34.3万的不对称大分子，对血浆粘滞度的影响最大，对全血粘滞度有直接影响。故高纤维蛋白原血症导致高血液粘滞度，使局部脑血流量降低。蚓激酶注射液通过降低血浆纤维蛋白原和血液黏滞度、使血液流动性增强；改善患者血液循环，特别是脑部微循环，增加血氧饱和度，增加缺血半暗带的供血、防止梗死范围扩大、挽救已经缺氧尚未死亡的脑细胞，使缺氧或处于病态的脑细胞恢复正常，显著改善或恢复急性脑梗死患者神经功能障碍的症状，使已经发生的语言障碍和肢体障碍等症状消失。为保证降纤药物的有效性，现参考巴曲酶的时间窗，本品的时间窗确定为72小时。5.3、溶栓治疗的作用机制在纤维蛋白平板和加热纤维蛋白平板上，蚓激酶溶液具有纤维蛋白溶解活性与纤溶酶原激活活性，前者与后者的比例为1.84：1。纤溶活性为直接溶栓的作用机制，纤溶酶原激活活性为间接溶栓的作用机制。在凝血酶的作用下，纤维蛋白原降解为不溶性的纤维蛋白，使患者发生急性脑梗死，引起梗塞部位的脑细胞缺氧、处于缺氧和病态的脑细胞会引起神经功能缺损，产生语言障碍和肢体障碍。蚓激酶可以通过水解纤维蛋白的作用，使梗塞的脑血管再通，恢复供氧并改善神经功能，使语言障碍和肢体障碍等症状消失。但如果脑梗塞的时间超过3小时或6小时，由于脑血管很薄，缺氧引起脑血管损伤，脑血管再通后，非常容易发生脑出血，故本品没有选择急性脑梗死的溶栓治疗。（二）关于“蚓激酶注射液项目”的知识产权
1、发明专利《一种蚓激酶注射剂》已经进入实质审查。专利号为.2
本发明的实际效果已经颠覆了本研究领域目前的错误观点，那就是蚓激酶作为分子量在2-4万之间的外源性蛋白，其在静脉的应用必将引起过敏反应。这个错误的观点不仅导致有人采用热处理法(-℃热处理10-45分钟)将蚓激酶降解为分子量在以下的多肽和氨基酸，来解决蚓激酶的过敏问题，其结果是产品无活性（如CNA）；而且导致有人采用酶切天然蚓激酶获取具有抗栓活性的小分子片断的方法来解决蚓激酶的过敏问题（如CNA），更有甚的是，让更多的人（包括中国医学科学院药物研究所在内）采用甲氧基聚乙二醇化学修饰的方法来解决蚓激酶的过敏问题（如CN102787A、CNB和CNA）；这不仅增加了工艺难度，产生了化学污染，而且产品比活力较低，仅仅每毫克≥3万IU（CNB）。
2、《一种测定降纤药物在人体内最大耐受剂量的方法》，CNB
本发明首次提出，降纤药物过量，会导致激活人体内纤维蛋白原的快速合成，使降纤药效的持续时间由48小时缩短为12小时，使降纤药效明显降低。颠覆性地采用有效性指标确定人体最大耐受剂量。其主要优点是，测定的人体最大耐受剂量不受给药前纤维蛋白原基础水平的影响。
（三）“蚓激酶注射液项目”的研究进展
蚓激酶注射液是由蚯蚓中提取分离的一组蛋白水解酶制成的水针剂。其研究进展情况如下：
1、年6月6日获得蚓激酶注射液临床研究批件,批件号为L。
2、年至年完成蚓激酶注射液Ⅰ期临床耐受性和药代动力学研究
3、年10月开始筹划申报Ⅱ期临床研究，通过Ⅱ期临床确定最佳给药次数和给药前的基础水平，并计划在3-5年内，完成Ⅱ、Ⅲ期临床的研究工作，并获得生产文号。
注意：本项研究工作应该开始考虑中美等国家的双报等问题。
（四）“蚓激酶注射液项目”的市场前景
蚓激酶注射液的国内市场前景可以通过疏血通注射液的兴衰过程来加以判断和预测。由于疏血通注射液的说明书中仅仅在处写的是水蛭和地龙（蚯蚓在中药财中成为地龙），更没有阐明其物质基础为多肽、多糖、氨基酸和次黄嘌呤等物质，故在《中国脑梗死中西医结合诊治指南》（）中，错误地将疏血通注射液的有效成分认为是水蛭素和蚓激酶，在临床上已经广泛的用于治疗急性脑梗死。因此，疏血通注射液，在年销售实现20亿元，年为24亿元，年为30亿元，年为35亿元。
由于疏血通注射液的质量工艺和用药安全的相关性（王萌等，中国中药杂志，年9月第37卷第18期）中已经公开：虽然疏血通注射液是由水蛭和地龙提取的中药注射剂，但由于在工艺中具有加热灭菌步骤，水蛭和地龙中的水蛭素（分子量）和蚓激酶（分子量00~）已经被降解为分子量在-之间的多肽和氨基酸等小分子。故疏血通注射液不可能具有降纤和溶栓的药理作用。详见CNA。
然而，蚓激酶注射液属于货真价实的蚓激酶注射剂，发挥其生物利用度高，临床作用迅速的优势，如能尽快上市，实现更新换代，占领急性脑梗死的国内市场。
根据美国国立卫生研究院癌症研究所发表的CTCAE（常见不良反应判定标准），蚓激酶注射液确定人体最大耐受剂量的停药标准进行了分级，如，FIB在1.0-1.5g/L之间定义为低FIB血症，FIB在1.0g/L定义为重度低FIB血症。更重要的是对于给药前FIB大于4.0g/L的患者，要求与给药前的FIB相比较,FIB降低百分比50%定义为重度低FIB血症。这就意味着本品的停药标准和安全性评价指标已经与世界接轨，具备了获得国际公认和走向世界的前提。这不仅避免了出血性不良反应，而且为本品的安全性评价提供了世界行业新标准。因此，在国内市场的基础上，再加上国际市场,未来每年市场份额应该实现亿元人民币。
由于本品是高水准的天然活性成分的提取纯化制剂，其临床作用和安全性很难被替代，因此可以预测，本品不存在所谓“换代”的可能，生命周期应较长。
（五）生产设备、成本及预期回报
生产涉及的主要仪器设备比较简单，包括：高速分离机、层析系统、超滤系统、分装1ml安瓿瓶的生产线和通过GMP验收的水针剂车间。质量控制涉及的主要仪器设备包括：HPLC、电泳仪及垂直板电泳槽、动物室、紫外分光光度计。
赤子爱胜蚓价格低廉，每10公斤蚯蚓仅售元人民币。每10公斤蚯蚓可以生产蚓激酶注射液不低于支（每支含1.25万蚓激酶单位）。每支成本不会超过2元人民币（包括：原料、包材、试剂、煤气、水、电、工资），综合性生产成本预测是非常低廉的。
由于本品的成本低廉，每支（10蚓激酶单位）售价可以定为在－元之间每人每疗程的治疗总价（在元以下）。与巴曲酶注射液，注射用降纤酶和疏血通注射液的每人每疗程的治疗总价（1元和元）相比较，本品不仅货真价实的蚓激酶注射剂，而且没有过敏和出血等不良反应，具有明显的有效性、安全性和价格等优势。
预计经济效益：年产值亿元人民币，利税30亿万元人民币。预计投资利润率：%,投资回收期5年。
（六）项目合作咨询
李海娇：
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