张海松黄立翻译徐道妙校对
摘要
综述目的：迟发性脑缺血(DCI，delayedcerebralischemia)常见于蛛网膜下腔出血(SAH,subarachnoidhemorrhage)发生后，且是导致不良预后的重要原因之一。一直以来，DCI被认为主要是脑血管痉挛引起的，然而，最近的临床试验为迟发性脑出血提供了除脑血管痉挛之外的其他假设。最近，对人类和动物模型的实验研究提供了关于DCI的多因素病理生理学的概念。本文总结了目前正在研究的一些主要机制，包括脑血管调节失调、微血栓形成、皮质扩散性抑制和神经炎症。
近年来研究发现：最新的指南对DCI和血管造影的血管痉挛进行了区分，并强调了微血管、凝血及纤溶系统、皮质扩散性抑制以及免疫系统在DCI中的作用。许多治疗性干预措施正应用于针对这些新的机制以及将这些机制间相互联系的临床前研究和临床研究中。
总结：到目前为止，预防或治疗SAH后DCI方面的临床试验很大程度上是未成功的。唯一取得成功的药物干预是钙通道拮抗剂尼莫地平。最近的研究提供了证据表明脑血管痉挛并非DCI的唯一原因，而其他的机制即使未能起到更重要的作用，也可能起到与脑血管痉挛同等的作用。
关键词：蛛网膜下腔出血、迟发性脑缺血、血管痉挛、微血栓、皮质扩散性抑制、神经炎症
简介
蛛网膜下腔出血(SAH)是一种具有很高发病率和死亡率的神经系统急症。每年发病数可占卒中的5%，大约每人中有7.2-10.5人发病。SAH最常见的非创伤性病因是动脉瘤的自发性破裂。尽管SAH的发病率低于缺血性卒中，但其死亡率更高，较早的研究表明SAH病例死亡率在32%至67%，最近的研究表明SAH的发病率稳定，但由于诊断和管理措施的改进，病例死亡率有所降低。总体而言，SAH死亡率仍为大约40%。而对于那些生存下来的患者，短期和长期的疾病并发症都会大大降低生活质量。随着SAH患者检出和治疗措施的进步，越来越多的SAH幸存者需要终生护理，不能重返工作，且遭受身体和认知功能的长期损害。与缺血性卒中相比，SAH通常影响更年轻的患者群体，SAH所造成的长期损害可对患者个体、他们的家庭和社会产生更大的个人和经济影响。
SAH后脑损伤可分为早期和延续期(图1)。SAH最早产生的后果之一是早期脑损伤(EBI，earlybraininjury)，通常发生在SAH发生后最初的72小时。当血液在高动脉压作用下进入蛛网膜下腔时，颅内压(ICP，intracranialpressure)升高。血液及其分解产物也可进一步通过使脑脊液循环受阻导致颅内压(ICP)的升高，从而导致脑积水。颅内压(ICP)的急剧升高导致脑灌注压(CPP，cerebralperfusionpressure)和脑血流量(CBF，cerebralbloodflow)显著降低，从而导致意识丧失和全脑缺血。此外，在这一阶段还有许多其他重要的病理生理反应需要考虑，包括神经炎症、血小板和凝血因子的激活、内皮损伤以及血液及其分解产物对神经元的兴奋毒性作用。
发生在蛛网膜下腔出血(SAH)后急性期的所有事件均可能为进一步迟发性脑损伤的发生奠定基础。迟发性脑缺血(DCI)是迟发性脑损伤最常见的机制之一，是早期脑损伤存活患者发病和死亡的主要原因。DCI表现为迟发性神经功能恶化和局灶性缺血，可能进展为梗死。直到近年来，DCI与SAH后脑血管痉挛的发生联系起来，有人认为DCI是动脉狭窄的直接结果。然而，最近的研究已开始区分这两个事件，并表明DCI可能是若干潜在的相互关联的机制的结果。在此篇综述中，我们将讨论可能有助于DCI发展的四个主要机制。2)：(1)脑血管功能障碍(包括大血管、微血管)，(2)微血栓形成，(3)皮质扩散性去极化，(4)神经炎症。虽然其中每一种机制都在动物模型中进行了研究，但一直以来缺乏针对这些机制的临床对照试验。
DCI的诊断与管理现状
针对解决SAH的长期损害的治疗选择是有限的。DCI在SAH患者的长期预后中起着非常重要的作用，大约30%的SAH患者可发生DCI，通常发生于动脉瘤破裂后的3-14天。增加DCI发生可能性的因素包括吸烟、饮酒、高血糖、脑积水、早期全身炎症反应以及最早出现的临床不良事件。其中一些因素被认为是最早增加疾病严重程度的标志。然而据假设，这些因素与可导致迟发性并发症(如DCI)发生的促炎环境的发展相关。
在通过手术夹闭或结扎阻断破裂的颅内动脉瘤血管后，有几种主要的治疗方法可用于检查和预防DCI的发生。包括临床评估(格拉斯哥昏迷评分)、经颅多普勒超声(TCD，transcranialDopplerultrasonography)和血管造影在内的诊断方法可用于检查与DCI相关的血管痉挛。此外，CT和MR扫描，结合非侵入性灌注成像，可用于识别脑缺血、低灌注、梗死、水肿和脑疝。最近，连续脑电图(EEG，continuouselectroencephalography)已被证明可在DCI的监测中提供有价值的信息，但其在临床实践中的应用还未被普遍接受。
DCI的预防主要是针对脑血管痉挛的，包括围手术期和术后两种途径。在手术夹闭或结扎期间应用的预防措施可包括清除血栓，如使用溶栓剂或长效扩血管药。由于所调查的结果主要与血管痉挛有关，因此围术期的预防措施对DCI的直接影响尚不清楚，尽管有些结果显示症状性血管痉挛有所改善。术后主要的预防措施包括减低血容量、腰穿引流和钙通道拮抗剂尼莫地平。尼莫地平是唯一能减少蛛网膜下腔出血后DCI发生可能和改善预后的药物，一些研究试图在优化给药途径和剂量的同时减少副作用。尼莫地平在蛛网膜下腔出血中的收益尚不清楚，且与细胞保护作用有关。尼莫地平是美国食品和药物管理局(FDA，FoodandDrugAdministration)批准的口服药，其主要不良反应是低血压，可加速脑梗死患者的血管痉挛和血流动力学损害。而其他药物干预研究的结果非常令人失望。
在DCI发生后的治疗方案在很大程度上是支持性的，且立足于确保脑血管痉挛患者可能已受损的脑灌注。几十年来，包括高血压(hypertension)、高血容量(hypervolemia)和血液稀释(hemodilutio)在内的“三H”疗法一直是治疗这些患者的主要方法。此方法目的是保证血管痉挛患者的脑灌注压。“三H”疗法的每个单独部分的收益尚未确定；此外，高血容量与费用和并发症发生率增加有关。因此，目前的SAH治疗指南建议使用维持高血压和高血容量的治疗方法，尽管这种方法的疗效也没有得到确切证明。在难治性病例中，血管内成形术以及应用血管扩张剂(包括维拉帕米、尼莫地平、尼卡地平和米力农)可逆转血管痉挛。因此，虽然目前有DCI管理的选择，但其有效性方面仍存在相互矛盾的证据。
DCI机制
SAH后缺乏行之有效的干预措施进行预防或治疗DCI，这促使人们对DCI的新机制进行了研究。尽管在过去脑血管痉挛一直被认为是DCI的主要潜在机制，但它可能是导致DCI和不良结局的几种机制组合而产生的结果。许多研究已经对这些机制进行了探索，但目前文献中的一个问题是缺乏明确的定义来区分DCI、脑血管痉挛和脑梗死。年，一个国际专家小组聚集在一起，提出了这些术语的定义(表1)。未来的探索SAH后血管痉挛或DCI的研究应该遵循这些定义，这将使交叉研究分析可以更顺利的进行，并指导未来治疗干预的发展。
表1由SAH和DCI专家组成的多学科研究组对迟发性脑缺血、脑血管痉挛和脑梗死的一致定义
脑血管调节障碍
几十年来，对DCI的研究主要集中在脑血管功能紊乱、较大的实质外血管水平。从力学上讲，这一现象与蛛网膜下腔存在血管活性血液产物、内源性血管扩张剂(一氧化氮，NO)和血管收缩剂(内皮素-1)的产生不平衡以及炎症有关。br/脑血管痉挛一直是广泛研究的对象，但其在DCI中的作用直到最近才受到质疑。br/新的研究已经开始白癜风前期症状中科医院曝光
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