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氨基酸依赖于mTORC1途径调控细胞自噬
mTORC1是一种在进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，在调控蛋白质代谢、细胞生长和自噬等方面发挥着不可或缺的作用。mTORC1可由氨基酸和胰岛素样生长因子等信号激活，通过磷酸化p70核糖体蛋白质S6激酶1（S6K1）、真核起始因子4E结合蛋白质1（4EBP1）和其他底物正向调节蛋白质翻译、核糖体生物发生以及细胞生长，通过磷酸化ULK1和自噬相关蛋白质13（Atg13）对自噬起负向调控作用。在细胞处于营养丰富的状态下，mTORC1支持细胞生长并抑制自噬。相反，在细胞处于营养饥饿的条件下，mTORC1就会被抑制，并诱导细胞发生自噬为其代谢提供能量。mTORC1－自噬信号通路如图2所示。
3.1
赖氨酸依赖于mTORC1途径调控细胞自噬
研究表明，自噬－溶酶体系统受mTORC1活性的调节。Stato等（）的研究中分析了Lys处理的C2C12肌管中mTORC1下游靶蛋白质S6K1和4EBP1的磷酸化水平，将C2C12肌管在含10mmol/ＬLys的培养基中处理30min后，LC3?Ⅱ与LC3?Ⅰ的比值和对照组（培养基中不含氨基酸）相比显著降低了30%，S6K1和4EBP1的磷酸化水平也显著升高，表明Lys通过mTORC1依赖性途径调节C2C12肌管的自噬-溶酶体活性。当Lys供应充足时，Lys会通过激活mTORC1信号通路来抑制自噬－溶酶体系统的活性，并减少肌肉中肌原纤维蛋白质的降解。肌肉蛋白质的合成与mTORC1途径的激活有关，Lang等（）的研究证明了补充Lys可以提高4EBP1的磷酸化水平，表明添加Lys可以通过激活肌细胞中的mTORC1信号通路来抑制自噬－溶酶体系统的活性，促进蛋白质的合成。有研究报道，Lys可以减缓大鼠肌原纤维蛋白质的降解，对每g体重的禁食大鼠灌喂和mgLys后发现肌原纤维蛋白质降解率明显降低，LC3?Ⅱ的表达量也显著降低，但是Lys抑制肌肉蛋白质降解的作用机制尚不清楚。
▲赖氨酸结构及分子式
3.2
亮氨酸依赖于mTORC1途径调控细胞自噬
Leu影响自噬主要是因为它能激活mTORC1信号通路，随后上调其下游靶蛋白质，对自噬产生抑制作用。最近的研究表明，Leu对细胞自噬的抑制作用依赖于mTORC1信号通路，并且其上游靶蛋白质脑中丰富的Ras同系物（Rheb）和mTOR调节相关蛋白质（Raptor）也是必需的。Leu可以促进mTORC1的磷酸化，进而磷酸化其下游靶蛋白质4EBP1与S6K1，也能够激活mTORC1上游的靶蛋白质Rag，使得细胞内无活性且呈弥散分布的mTORC1聚合到其激活蛋白质周围。Lang等（）和Yoshizaw等（）的研究发现，补充Leu可以增强肌细胞mTORC1的活性，进而抑制细胞自噬的发生，将C2C12肌管细胞在含Leu的培养基中处理30min，可显著提高4EBP1的磷酸化水平。吴浩等（）的MicroRNA芯片结果表明，经过4hLeu饥饿处理的C2C12肌管细胞中有84个MicroRNAs存在差异表达，对这些差异表达的MicroRNA靶基因预测分析得知Leu缺失诱导mTOR-自噬信号通路的变化可能是通过mmu-miR-20a及mmu-miR-b的变化间接起效应的。廖宇龙（）在Leu干预mTOR表达对局灶性脑缺血自噬的研究中发现，Leu可以在脑缺血发生后的6-24h内促进mTOR的表达，在12h时达到高峰，此时可一定程度上减弱自噬相关蛋白质LC3-Ⅱ的表达。
▲亮氨酸结构
3.3
谷氨酰胺依赖于mTORC1途径调控细胞自噬
Gln是肠道上皮细胞的主要能量来源，其缺乏可导致肠道黏膜萎缩、绒毛稀疏、屏障功能下降，Zhu等（）研究发现，培养基Gln缺乏会抑制猪肠道上皮细胞增殖，导致LC3?Ⅱ的表达上调，而mTORC1表达下调；用5mmol/LGln补足后发现LC3?Ⅱ的表达下调，mTORC1表达上调，研究结果支持了Gln缺乏诱导自噬并干扰肠道上皮细胞中的氨基酸代谢，以及减弱mTORC1信号通路以抑制蛋白质合成和细胞增殖的观点。Tan等（）的研究中发现，在氨基酸饥饿时，Gln需要通过自噬重新激活mTORC1，并且仅补充Gln就足以在长时间的氨基酸饥饿期间恢复mTORC1的活性和溶酶体定位。通过自噬抑制剂处理可使Gln的抑制作用消除，提示部分mTORC1的活化依赖自噬的发生。
▲谷氨酰胺结构及分子式
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