近年来，免疫治疗出现在肿瘤治疗领域，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫药物基于突出的疗效和良好的治疗耐受性颠覆了既往肿瘤治疗格局，带来了日新月异式的快速发展。同时，也很快在我国肿瘤患者中开展大规模临床试验，并获批用于临床实践。为此，特别设立“NSCLC免疫治疗系列病例分享专题”，邀请我国肺癌领域多家团队，分享临床实践中免疫治疗相关的病例，阐述对免疫治疗机理的理解、临床策略制定的思考与理论基础。希望通过系列病例的分享与诊疗理念的分享，能够加深广大读者对肺癌免疫治疗药物的认识、为今后优化肺癌治疗临床策略提供帮助，从而进一步提高我国肺癌诊疗疗效，为患者提供最大程度获益。
作者医院熊强
病例详情
病史介绍
患者，男性，53岁。年11月无明显诱因反复出现刺激性咳嗽，咳痰（白色稀薄痰，不含血丝），12月26日外院行肺部CT示：右肺上叶结节10x17mm，肺癌不能排外。未给予特殊治疗。
各项检查及诊断
病理检测结果年12月27日就诊我院，进行肺穿刺活检。病理显示：肺中分化鳞状细胞癌；免疫组化显示：癌细胞P40（+）、PD-L1（+）、TTF-1（-）、ALK-D5F3（+）、Ki-67约50%（+）。
手术治疗年1月5日在全麻下进行”胸腔镜下肺癌根治术+胸腔闭式引流”，术后病理：（右上肺）中分化鳞状细胞癌，支气管切缘未见癌累及，送检淋巴结均未见癌转移。免疫组化：癌细胞CK5/6(+)、P63(+)、P40(+)、TTF-1(-)、NapsinA(-)、CK-7(-)、Ki-67约30%(+)。诊断为“肺鳞状细胞癌（右上肺）”。
患者症状好转后出院，术后未予后续治疗。
出现复发转移
年1月2日于我院复查，胸部CT示：右肺术后改变，较年8月13日胸部CT，左肺上叶尖后段新增一结节，考虑肺癌术后复发。
年1月3日就诊于我科，颅脑磁共振示：脑白质疏松、双侧大脑半球白质内多发缺血灶，较年12-30日片比较变化不明显。上腹部CT平扫+增强：左侧胸腔积气、积液，并左肺下叶膨胀不全。全身骨骼未见明显转移性病变。PET-CT示：左侧高摄取肿物伴左肺门高摄取肿物，考虑肿瘤转移。
年1月4日肺活检病理示：肺鳞状细胞癌。
分期：肿瘤分期(按照TNM分期标准)：rT4N2M0，IIIb期。
诊断：1、左肺转移性鳞状细胞癌；2、左肺门淋巴结继发恶性肿瘤；3、右肺上叶鳞状细胞癌；4、右肺癌术后复发。
治疗过程
一线治疗
年1月起，给予吉西他滨联合顺铂方案化疗2周期，疾病进展。
二线治疗
年3月起，给予单药纳武利尤单抗（3mg/kg，2周一次）二线方案治疗。
2周期纳武利尤单抗治疗后2周复查CT，患者肺结节增大，判断出现假性进展，继续给予纳武利尤单抗免疫治疗。治疗4周期后，患者肺结节明显缩小，6周期后肺结节持续显著缩小。治疗期间未出现任何副作用。
最新随访至年6月，患者疗效评价仍为部分缓解（PR），继续行纳武利尤单抗免疫治疗中。
免疫治疗开始前（左）与纳武利尤单抗治疗2周期后（右）胸部CT影像学图像
纳武利尤单抗治疗4周期后（左）与治疗6周期后（右）胸部CT影像学图像
治疗感悟与讨论要点
疗效发挥持久、有力缓解症状，免疫治疗为晚期NSCLC提供有力的治疗“武器”
循证研究与指南推荐，共同夯实纳武利尤单抗在肺鳞癌二线治疗中的地位
当前，在美国国家综合癌症网络（NCCN）和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南当中，均推荐纳武利尤单抗用于治疗化疗治疗后进展或不耐受的肺鳞癌患者。
这样的指南推荐主要基于已经报道的多项循证研究结果。其中，CheckMate研究结果证实，纳武利尤单抗用于肺鳞癌患者二线治疗能够显著延长患者总生存期（OS），为患者降低死亡风险达41%。基于该项研究，纳武利尤单抗被批准用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状NSCLC，成为首个在肺癌领域显示生存疗效的PD-1抑制剂。
随后多项研究显示，无论PD-L1阴性还是阳性的患者均有机会从纳武利尤单抗治疗中获得生存获益。针对中国患者开展的CheckMate研究同样证实，纳武利尤单抗较多西他赛有显著的OS获益。
通过以上的循证数据与指南共识的推荐，本例患者在一线含铂双药化疗治疗进展后，给予纳武利尤单抗进行二线治疗。
重视免疫治疗独特的反应模式：假性进展
相对于RECIST标准评定的“常规”治疗反应而言，假性进展和延迟反应又称非常规反应。应用免疫治疗后观察到的应答模式与细胞毒性药物有所不同，既往在转移性黑色素瘤中报道的肿瘤初始生长后出现肿瘤退缩（“伪增殖”），这种现象的根本机制是肿瘤持续生长直至出现足够的免疫应答或短暂的免疫细胞浸润。在应用纳武利尤单抗治疗的黑色素瘤病例中，报道过”非常规反应模式”。
当前，为使PD-1抗体受益最大化，当PD-1抗体治疗后经过RECIST标准评定为“疾病进展”时，如果没有出现体力状态显著降低、临床症状明显加重、靶病灶迅速增大、旧病灶进展合并出现新病灶、新发脑肝骨转移等“真性进展”的情况下，患者可以选择的治疗策略包括：判定PD-1抗体治疗无效，转为其他治疗方案；继续PD-1抗体治疗（TBP）；联合免疫治疗；换用另一种PD-1抗体。目前，仅个案报道一种PD-1抗体无效后换用另一种PD-1抗体有效。
因此，本例患者接受纳武利尤单抗治疗2周期后，出现了肺结节增大，疾病假性进展，但继续使用纳武利尤单抗治疗，使患者后续获得了良好的肿瘤缓解，不良反应可耐受，截止到随访，患者已经用药4月余，并且持续有效。
但因目前仍缺乏有效手段预测出现非常规反应的可能性，为此在免疫治疗过程中应注意鉴别假性进展，同时不断探讨免疫治疗疗效评价标准如何更加合理，临床专家也在努力制定免疫相关反应评估标准。此外，假性进展与患者预后预测的相关性也有待继续探索。总之，优化免疫治疗药物应用应谨慎实践、不断探索，为NSCLC患者带来更好的生存获益！
责任编辑丨中国医学论坛报刘芊
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