医案惊奇第34期丨精准的和弦基因检测探究

病例简介一般信息黎某，女，40岁，已婚，无业，无吸烟史。主诉反复气促4月，加重2周。现病史患者4个月前无明显诱因出现气促，为活动后明显，平路步行米或上4层楼梯时明显，休息后可缓解，伴有左侧胸背痛，为隐痛，深呼吸时明显，无四肢、牙龈疼痛，无发热，无咳嗽等不适，于-01-17医院就诊，查胸部CT提示双侧气胸，左肺组织受压约90%且左肺压缩性肺不张，右肺组织受压约30%，诊断考虑“自发性气胸”，予左侧胸腔闭式引流、吸氧等治疗后，复查胸片提示双肺复张后拔管出院。2个月余前再次出现气促，伴有右侧胸痛，平路步行米或上2-3层楼梯时明显，因担心气胸医院就诊，查胸片提示：右侧液气胸，压缩50%，予右侧胸腔闭式引流术处理，并行“胸腔镜下右肺多发肺大泡切除+右侧胸膜粘连松解术”，术后病理提示：（右肺）病变符合肺大泡，经治疗患者好转后出院。2周前患者自觉气促进行性加重，平路步行米或上1层楼梯时明显，无咳嗽、咳痰，无咯血，无发热，无胸痛、胸闷，无恶心、呕吐、腹泻，现患者为进一步诊治收入我科。患者近2周以来，精神、食欲、睡眠一般，大小便正常。近期体重无下降。既往史有十二指肠球部溃疡、慢性胃炎病史8年，平素无服药。2年前因宫颈上皮内瘤变行宫颈椎切术。-02-05行“胸腔镜下右肺多发肺大泡切除+右侧胸膜粘连松解术”，术后病理提示：（右肺）病变符合肺大泡。家族史家族中无相关疾病记载，无传染病及遗传病等病史。体格检查体温36.5℃，脉搏79次/分，呼吸20次/分，血压/78mmHg。外周血氧饱和度97%（吸空气下），神清，胸廓对称，呼吸动度两侧一致，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。皮肤无皮疹，余体查未见异常。外院检查-01-17医院查胸部+上腹部CT平扫，提示：1.双侧气胸，左肺组织受压约90%，右肺组织受压约30%，左肺压缩性肺不张。2.右肺内多发小囊状透亮影，考虑多发小肺大泡。3.双侧胸腔少量积液。4.右侧胸壁皮下气肿。-02-01医院查胸部正位片，提示：1.右侧液气胸，右肺压缩约50%。2.左上肺野小块状阴影，性质待查。-03-25在当地复查胸部CT，提示：原右侧气胸已吸收。右肺肺大泡术后复查，原部分较大病灶已切除，右肺纤维灶及胸膜增厚；余双肺多发肺大泡形成，较前大致相似。右肺散在少量感染。入院诊断1.双肺肺大泡查因：肺淋巴管肌瘤病？2.右侧肺大泡切除术后3.慢性胃炎4.十二指肠球部溃疡我院诊治过程辅助检查1、实验室检查：静脉血细胞分析：单核细胞比率：10.2%↑；血红蛋白：g/L↓；红细胞压积：0.32↓；红细胞平均体积：73.8↓；红细胞平均Hb含量：22.9↓；红细胞平均Hb浓度：↓；红细胞分布宽度变异系数：15.7%↑，余未见异常；CX3生化八项：葡萄糖：7.58mmol/L↑；钾：3.39mmol/L↓；肝功八项：总蛋白：63.5g/L↓；血脂四项：高密度脂蛋白胆固醇：0.96mmol/L↓；血气分析：氧分压：.7mmHg↑；血红蛋白浓度：g/L↓；一氧化碳血红蛋白：1.0%↑；高铁血红蛋白浓度：1.9%↑；标准碳酸氢根浓度：26.6mmol/L↑；血乳酸、凝血功能正常、性激素六项、肺肿瘤五项、心梗鉴别六项正常，大小便常规正常。风湿免疫指标：免疫八项：补体C3：0.g/L↓；补体C4：0.g/L↓；CH50:61.4U/mL↑，其余正常；血管炎两项、抗心磷脂抗体三项、抗核抗体定量、抗核抗体谱十一项、风湿三项正常。TBNK细胞检测及绝对计数+T淋巴亚群及绝对计数：T抑制淋巴细胞：14.2%↓；T辅助/抑制细胞：3.52↑；T抑制淋巴细胞（CD3+CD8+）绝对计数：个/UL↓；B淋巴细胞（CD3-CD19+）：22.7%↑；NK细胞（CD3-CD16+56+）：6.0%↓；NK细胞（CD3-CD16+56+）绝对计数：90个/UL↓；NKT细胞（CD3+CD56+CD16+）：1.7%↓；NKT细胞（CD3+CD56+CD16+）绝对计数：26个/UL↓；TH1/TH2细胞因子检测：IL-4:6.13pg/ml↑；TNF-α：2.80pg/ml↑。2、影像学：肺、全腹部CT：

右中下肺术后改变，术区少许纤维灶，右侧胸腔少量包裹性积液。

两肺多发薄壁透亮影，考虑为肺淋巴管肌瘤病可能性大。

上腹平扫及增强未见异常。

两侧附件术后改变，左附件区上方囊性病变，建议MRI进一步检查；左侧附件另一病灶拟囊肿，建议随访。

盆腔少量积液。

图1图2图3图4图5图6图1~6为肺CT平扫头颅MRI，平扫+增强：1.双侧额叶少许缺血灶。2.双侧侧脑室周围白质轻度脱髓鞘改变。3.头颅增强未见异常强化灶。3、心电图：未见异常。4、心脏彩色超声(加心功能)，二维：心内结构及血流未见明显异常。左室收缩功能未见明显异常。5、病理：肉眼所见：（左上肺大泡）大小8cm×2.5cm×2cm，肺组织一块，表面可见多个大泡。病理诊断：（左上肺大泡）肺大疱症。免疫组化结果：ER（-）×2，PR（-）×2，SMA（-）×2，HMB45（-）×2。镜下所见：图7：肺组织HE染色×20图8：肺组织HE染色×此时患者诊断仍未明确，也先后经历了两次外科胸腔镜肺活检手术，手术取材部位均可见肺大泡，取出的肺组织量较充足，但外院和我院的肺活检病理结果均为肺大疱，免疫组化也无特殊。我们陷入了困境，下一步诊断该如何考虑呢？结合患者的病史特点，患者为中轻年女性，反复发作的双侧气胸，双肺的影像学表现为多发的肺囊泡影，以上特点均指引我们考虑肺淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis,LAM）的诊断，但两次病理结果均给予了我们否定的答案，尤其是我院的病理报告中，免疫组化结果：HMB45（-），SMA（-），ER（-），PR（-）这些LAM特异性的诊断标志均为阴性，所以该患者可以排除LAM诊断。我院呼吸罕见病治疗组的刘杰教授当时正在美国俄亥俄医院进修学习，遂发起了线上会诊，通过远程视频查房交流，刘杰教授详细查看了患者外院和本院的资料，并询问患者病史后指出：该患者自年1月起反复气胸，且通过肺CT检查发现双肺有多发囊状改变，形状不规则，大小不均一，其分布特点多位于双下肺及纵膈旁，与LAM典型的影像学特征不符，再结合患者肺活检结果，左上肺大泡进行病理免疫组化，HMB45为阴性，可排除LAM的诊断，目前该患者要排除Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征的可能性，建议患者做血基因检测以进一步明确诊断。果不其然，基因检测结果提示：患者携带FLCN基因的一个杂合变异，变异分类为致病。FLCN基因发生致病性变异可引起原发性自发性气胸和Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征，均呈常染色体显性遗传。患者在生育时可能将变异遗传给子女。随后，患者组织家属进行家系特定点突变检测。检测结果示，患者的变异基因来源于父亲，且患者的一个儿子FLCN基因同样发生致病性变异。图9：患者基因检测报告图10：患者儿子基因检测报告最终诊断：1.Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征2.右侧肺大泡切除术后3.慢性胃炎4.十二指肠球部溃疡治疗：患者有活动气促的症状，故给予支气管舒张剂治疗，茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂1粒（/50ug），每天吸入一次，定期门诊随访。随访：治疗一个半月后患者气促症状较前缓解，查肺功能示：1.中度混合性肺通气功能障碍。2.支气管舒张试验阴性。3.弥散功能在正常范围。4.残气量、肺总量正常，残总比增高。5.呼吸总阻抗（Z5）、总气道阻力（R5）、中心气道阻力（R20）、周边弹性阻力（X5）正常。（由于患者入院时有气胸故未行肺功能检测）。图11肺通气功能+支气管扩张试验检查报告图12残气容积测定报告图13肺弥散功能检查报告图14强迫振荡功能检查报告治疗三个月后复查CT示：1.右中下肺术后改变，术区少许纤维灶大致同前。2.左肺术后改变，左剩余肺基本膨胀，左剩余肺散在少量慢性炎症/纤维灶同前。3.余两肺多发薄壁透亮影大致同前，结合病史，符合BHD综合征表现，请结合临床。4.两侧胸膜稍增厚同前。到目前为止患者气胸未再发作，持续随访中。Birt-Hogg-Dubé综合征（Birt-Hogg-Dubé，BHD）是一种罕见的以肺部囊状改变、皮肤良性肿瘤及多种类型的肾脏肿瘤为特征的常染色体显性遗传病，第17号染色体的FLCN基因突变与BHD综合征的发生相关。常见临床表现1.皮肤表现：主要分布在面部，颈部以及上躯干，表现为纤维毛囊瘤；可伴有毛盘瘤，软垂疣。纤维毛囊瘤为特异性表现，90%的患者出现纤维毛囊瘤。纤维毛囊瘤为多发，白色或淡黄色，突出平面，圆形且平滑，直径为1-5mm的丘疹。图15我院诊断的一例BHD患者皮肤受累表现（纤维毛囊瘤）图16我院诊断的一例BHD患者皮肤受累表现（纤维毛囊瘤）2.肺部表现：大约90%的患者会出现肺部囊性改变，囊性改变为薄壁，形状不规则，大小不一，多位于双下肺及临近纵膈。BHD患者通常无症状，但有自发性气胸的风险，约1/4的BHD患者有自发性气胸的病史。3.肾脏表现：肾脏肿瘤，多为双侧、多发，通常缓慢生长但存在转移的可能。诊断标准BHD综合征诊断的主要标准：（1）5个以上的纤维毛囊瘤或毛盘瘤，其中至少1个经过病理证实，成年发病；（2）存在FLCN基因突变。目前临床上大多通过基因检测方式确诊BHD综合征。次要标准（1）多发肺部囊性改变，双侧病变位于肺脏，无其他明确病因；有或无原发性自发性气胸病史；（2）肾脏肿瘤：早期发病，双侧或多发肾脏肿瘤，病理类型为混合性嗜酸性细胞瘤或嫌色细胞瘤；（3）1级亲属确诊BHD综合征。符合1条主要标准或2条次要标准可诊断为BHD综合征。目前临床上大多通过基因检测方式确诊BHD综合征。鉴别诊断BHD综合征主要与其它弥漫性肺囊性病变疾病相鉴别，其中包括淋巴管肌瘤病（LAM）。BHD综合征与LAM相比，肺部病变有以下特点：（1）1级或2级亲属有气胸家族史；（2）肺部囊状改变多位于双下肺靠近纵膈处，病灶面积大，但数量少；（3）弥散功能大致正常或轻度异常。治疗BHD综合征尚无针对病因的治疗方法，目前以对症治疗为主。1.皮损：BHD综合征患者皮肤损害常为良性肿瘤，可不予以处理。2.肺脏：大多数BHD患者肺功能基本正常，肺功能无进行性加重的报道，无需定期复查肺功能以及肺部CT。气胸的治疗与普通气胸患者无异，对于反复气胸的患者，可考虑胸膜粘连以减少再次发生气胸的风险，同时应告知患者避免乘坐飞机、潜水等高气压活动。3.肾脏：BHD综合征患者需终身监测肾脏肿瘤：未发现肾脏肿瘤时，至少每3年进行一次腹部增强CT或核磁共振。发现肾脏肿瘤后，根据肿瘤大小采取相应治疗方案。对于直径大于3cm的肾脏肿瘤，行局部切除术。对于直径小于3cm的肾脏肿瘤，建议定期行核磁共振(MRI)检查，如果不能进行MRI，可行腹部增强CT。4.新型治疗：mTOR抑制剂：研究发现FLCN基因编码两种FLCN结合蛋白，即FNIP1和FNIP2，FNIP1与5α-AMP激活的蛋白激酶(AMPK)的活化相关，AMPK是mTOR通路的重要组成部分，是细胞生长和增殖的调节枢纽，故推测mTOR抑制剂对于BHD综合征的治疗可能有效，但需要进一步研究证实。结合本例确诊患者总结，该患者主要受累器官为肺，其它脏器如皮肤、肾均未见异常，起病以气胸发作为主要表现，通过肺CT检查发现双肺多发囊泡影，又为中青年女性，非常容易和LAM诊断相混淆，该患者先后两次肺组织病理检测均排除了LAM的诊断，此时我们应该不要忘记可以通过基因检测的手段帮助我们去进一步明确是否有BHD等一系列以“肺囊泡影为影像学特征”的呼吸系统罕见病的诊断。在基因检测手段的协助下，这例患者BHD得以诊断，并且动员患者家族进行的相关检查，发现其子FLCN基因同样发生致病性变异，为其家族的优生优育提供了有效信息。慎思明辨，格物致知，感谢大家的

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