水通道蛋白是近年来发现的细胞膜上一组参与跨细胞水转运的通道蛋白，属核心的嵌入式蛋白家族成员，结构中含有天冬酰胺-脯氨酸-丙氨酸的重复序列，天冬酰胺-脯氨酸-丙氨酸是嵌入式蛋白的特征性序列，决定着水的选择性通透作用。天冬酰胺-脯氨酸-丙氨酸为对称性镜像结构，中心部分形成一个水分子大小的狭窄孔道。
水通道蛋白以四聚体形式存在，每一个四聚体都是一个独立的水通道，其生理功能是负责不同类型细胞膜的自由水分子跨膜转运，调节细胞内外水及电解质的平衡，以维持机体内环境的稳定。
目前，在哺乳动物体内已发现13种水通道蛋白，其中水通道蛋白1、水通道蛋白4、水通道蛋白9在中枢神经系统内广泛分布，对维持颅内渗透压及水电解质平衡，脑脊液的分泌、重吸收及平衡发挥重要作用，同时也参与脑血管病、脑外伤、颅内感染、脑肿瘤、中毒等一系列疾病的脑水肿病理过程，近年还发现水通道蛋白4对诊断视神经脊髓炎有重要意义而引人注目。
01水通道蛋白在神经系统的分布与功能水通道蛋白1在体内分布最广，其与Na+-K+-ATP酶共同位于脑脉络膜上皮微绒毛的顶膜，可能与脑脊液的分泌有关，并参与调节水和离子的平衡，在系统性低钠时，水通道蛋白1可介导过多的水内流入脑，导致颅内压升高和脑细胞死亡，因此在水中毒的发生机制中起重要作用。
水通道蛋白4在脑内的分布最多，是大脑的主要水通道蛋白，广泛分布在软脑膜、室管膜、脉络丛及脑室周围等处。水通道蛋白4脊髓分布于灰质和邻近脊髓血管上皮细胞的胶质细胞突起，脊髓前角运动神经元胞膜；在脊髓白质分布于灰质向脊髓表面放射的传导束上，在脊髓与脑脊液接触的部位也表达丰富。分布于上述部位组织细胞上的水通道蛋白4通过对脑脊液的分泌和重吸收，调节脑脊液的代谢。
此外，分布在下丘脑视上核和室旁核神经元胞膜上的水通道蛋白4对细胞膨胀等容量变化非常敏感，渗透压改变1％即可通过合成和释放抗利尿激素来调节肾脏水的排泄。说明水通道蛋白4可能是渗透压的感受器或受体。其参与血浆渗透压的调节和控制抗利尿激素的释放，调节细胞外间隙中的K+浓度，与脑、脊髓病变时的水肿有关。
研究发现水通道蛋白4是一种双向水转运通道蛋白，既可促进脑水肿的发生，也可促进脑水肿的消散。此外，水通道蛋白4尚与脑创伤、卒中、肿瘤、炎症后的胶质瘢痕形成过程中的星形胶质细胞迁移有关。
水通道蛋白9在脑内的分布与水通道蛋白4很相似，不同的是水通道蛋白9既分布于星形胶质细胞的突起，也分布于其胞体，在线粒体的内膜及含儿茶酚胺的神经细胞上均有分布，在脑内对水、甘油和单羧酸盐均具有通透性。
水通道蛋白9除与水通道蛋白4一起在脑内水转运中发挥重要作用、可能是渗透压感受器或受体外，还可能在能量代谢中作为代谢物的通道以及与帕金森病神经受损的发病机制有关。
02水通道蛋白与神经系统疾病的关系研究发现出血灶周的神经细胞膜及血管周围有明显的水通道蛋白4表达，且其表达随病程延长而增多。出血后6h出现水通道蛋白4表达，72h达到高峰。这与脑出血后脑水肿出现的高峰期一致。提示水通道蛋白4参与了人类脑出血后脑水肿形成的病理过程。
脑出血后脑水肿形成除与凝血酶、血红蛋白、血浆蛋白等因素有关外，还要考虑可能有水通道蛋白4致水肿因素。研究发现，水通道蛋白4与蛛网膜下隙出血后脑水肿的发生、发展明显相关。由蛛网膜下隙出血造成血脑屏障功能的破坏，分布在星形胶质细胞足突上的水通道蛋白4表达升高，导致血管内水分透过血脑屏障进入脑组织，发生脑水肿。脑缺血早期即出现血脑屏障破坏，水和大分子物质进入脑组织、细胞外间隙及细胞，形成脑水肿，既往认为脑缺血后脑水肿的发生、发展是由于能量耗竭及钙超载。
最近研究发现水通道蛋白4、水通道蛋白5、水通道蛋白9在其中起重要作用，在脑梗死病灶周围的星形胶质细胞及病灶附近的软脑膜下和室管膜下、梗死侧皮质均有水通道蛋白4、水通道蛋白5、水通道蛋白9的表达，而对侧非病灶区未见表达，其中以水通道蛋白4的表达最强烈，且与脑水肿的程度呈正相关。由此，推测出脑缺血后星形胶质细胞中，水通道蛋白表达的增加使水快速转运形成脑细胞内水肿，同时水通道蛋白通道的开放可直接破坏血脑屏障，使其通透性增加，血浆成分外渗，形成血管源性脑水肿。
在正常情况下，水通道蛋白9可协助清除乳酸，当pH降至5.5时，水通道蛋白9对乳酸盐的通透性提高4倍，推测脑缺血后产生的乳酸性酸中毒可能与水通道蛋白9的通透性增加有关；由此推论，若能控制乳酸性酸中毒，可减少水通道蛋白9的通透性，有助于控制脑缺血后脑水肿。
另有研究发现缺血半暗带的形成与水通道蛋白4的表达一致，与MRI显示的脑水肿一致，而缺血半暗带的相对表观扩散系数值与水通道蛋白4的表达呈显著负相关，证实了水通道蛋白4上调是形成细胞内水肿的关键因素，也可能是缺血半暗带病理损伤的重要机制，揭示可否通过抑制水通道蛋白4的表达来达到阻断缺血半暗带向梗死发展，可能为脑梗死的早期治疗提供新策略。
脑缺血再灌注损伤的重要病理改变是脑水肿，也是病人病情加重和死亡的重要原因，水通道蛋白4在脑水肿的形成中起重要作用，机体有否保护机制来调节和减轻脑水肿呢？
研究发现体内蛋白激酶c可能是调节水通道蛋白4活性的靶点。脑缺血再灌注后，细胞间隙中增高的K+、H+及兴奋性氨基酸水平升高，刺激胶质细胞启动激活细胞内信号传导系统，导致蛋白激酶C活性升高，激活的蛋白激酶c对水通道蛋白4进行磷酸化而灭活或活性降低，减少了经血脑屏障进入脑组织间隙及经细胞膜进入胶质细胞内的水分子含量，达到减轻脑水肿的目的。
通过调节蛋白激酶c的活性来调节水通道蛋白4的活性，可能是缺血再灌注损伤时的脑水肿防治的新方向；脑水肿是脑外伤后的基本病理变化，研究发现急性脑外伤后挫伤灶周围的脑组织有明显的脑水肿，且水通道蛋白4的表达明显高于对照组(P0.01)，水通道蛋白4在挫伤灶周围脑组织的小血管、神经胶质细胞及细胞浆中呈高表达。
研究者对大鼠脑损伤的研究亦发现，外伤后的脑组织含水量增加，水通道蛋白4表达增高，血脑屏障通透性增加，脑水肿加重。以上动物及人体研究结果均提示急性脑外伤后脑水肿的发生、发展与水通道蛋白4的表达、血脑屏障的破坏关系密切，水通道蛋白4既是水通道蛋白，又是渗透压感受器，其表达的增高可引起细胞外水、Na+内流增多，从而加重了损伤区的脑水肿。
减少及控制水通道蛋白4的表达，对于减轻或防止脑外伤后脑水肿的发生具有重要的临床意义；水通道蛋白1通常在浸润性脑肿瘤的内皮细胞中表达，推测水通道蛋白1可能促进肿瘤浸润使胶质瘤细胞失水皱缩，从而通过细胞外基质向周围组织浸润；肾上腺皮质激素(激素)具有水通道蛋白1激动剂样作用，水通道蛋白1在脑肿瘤中的过度表达可用于解释激素抗脑肿瘤水肿的作用。
而水通道蛋白4在脑肿瘤性脑水肿中起重要作用，但在不同类型的肿瘤中其表达存在差异，在神经胶质细胞瘤(包括星形细胞瘤)的中心和周边，水通道蛋白4的表达明显增强，而在肺腺癌脑转移中，其表达仅出现在肿瘤的周边区，可能与腺癌中心缺乏表达水通道蛋白4的星形胶质细胞有关。
在星形胶质细胞瘤和恶性腺瘤的活性星形胶质细胞中，水通道蛋白4的表达明显上调，与血脑屏障的开放显著相关(P0.01)，肿瘤内水通道蛋白4的表达上调可进一步促进了脑水肿的形成；在脑膜炎小鼠水通道蛋白4呈高表达，血脑屏障的水渗透性增高5倍左右。而水通道蛋白4基因敲除的小鼠在患细菌性脑膜炎后，脑水肿的程度明显减轻，颅内压显著降低，60h生存率显著改善。
该研究为急性脑膜炎后脑水肿的发病机制提出了新的分子学机制，揭示通过阻遏水通道蛋白4的功能或抑制其上调可明显减轻脑水肿，进而改善临床预后；研究者发现，水通道蛋白4缺乏可提高癫痫发作的阈值，提示神经胶质的水通道蛋白可能参与了脑兴奋性活动的调节。
在对海马硬化的中央颞叶癫痫病人的研究中，MRI显示硬化海马的T2信号增高，弥散加权成像显示弥散系数明显增高，表明硬化海马中水含量增多。通过采用定量RTPCR分析、免疫组织化学和高通量免疫金标记的方法检测发现，难治性颞叶癫痴病人的硬化海马中的水通道蛋白4表达明显上调，这种变化与其影像学的改变一致。
目前认为，在脑变性疾病及阿尔茨海默病等疾病中，细胞凋亡是其主要病理过程。水通道蛋白1、水通道蛋白4、水通道蛋白9均参与其中，抑制水通道蛋白可能起到延缓或阻滞细胞凋亡的作用。
研究发现，在阿尔茨海默病早期的大脑星型胶质细胞中，水通道蛋白4的表达增强，由此认为这种异常表达与阿尔茨海默病的早期病理改变有关；视神经脊髓炎是一种选择性损伤视神经和脊髓的中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘性疾病。
以往对视神经脊髓炎是多发性硬化的一种亚型，还是一种独立的疾病一直存在争议，众多的研究表明，视神经脊髓炎在免疫病理、发病机制、临床表现、治疗及预后方面都与多发性硬化明显不同，视神经脊髓炎免疫球蛋白是视神经脊髓炎的标志性自身抗体。
年Lennon等应用免疫荧光组化技术证明了视神经脊髓炎免疫球蛋白可选择性地与水通道蛋白4结合，水通道蛋白4不仅分布于视神经及脊髓上，还广泛分布于中枢神经系统的血脑屏障上的星形胶质细胞足突上；研究者发现将视神经脊髓炎免疫球蛋白(+)纳入视神经脊髓炎的诊断标准，敏感度和特异度分别为99％和90％。
视神经脊髓炎特异性大脑损害的部位与水通道蛋白4呈高表达的区域一致，研究者发现视神经脊髓炎患者常伴有抗水通道蛋白4抗体的异常，临床上完全失明和影像学上有广泛病灶的视神经脊髓炎患者，常检测出高滴度的水通道蛋白4抗体。这提示视神经脊髓炎可能是一种由某些病因引起的，产生针对水通道蛋白4的特异性抗体视神经脊髓炎免疫球蛋白的自身免疫性离子通道病。
水通道蛋白在许多神经系统疾病的发生、发展，病灶损伤水肿等病理过程、病情转归中都发挥着重要的作用。水通道蛋白在诊断视神经脊髓炎免疫球蛋白中的价值，已逐渐被临床所认识并应用。然而需要更多的研究来探索和阐明水通道蛋白在疾病中的表达变化和调节机制，以掌握水通道蛋白在水肿形成或消除的表达方式，从而为水代谢相关疾病的诊治提供新的思路和方法。
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