颈动脉狭窄规范化治疗
争议与共识
唐骁，郭大乔，符伟国
中国实用外科杂志,37(12):-
摘要颈动脉狭窄是缺血性脑梗死公认的主要危险因素之一。在20世纪80年代末和90年代，多项设计严密的随机对照临床试验证实了颈动脉内膜切除术的重要价值。虽然这些里程碑式的临床研究帮助确立了目前的治疗指南，但颈动脉血运重建的技术方法仍然存在较多争议。目前的药物治疗显著降低了无症状颈动脉狭窄病人的脑梗死风险，腔内治疗或手术治疗的适应证选择仍是临床需要重点考虑的问题。
基金项目：上海市科委基金（No.）
作者单位：医院血管外科复旦大学血管外科研究所，上海
通信作者：符伟国，E-mail：fu.weiguo
zs-hospital.sh.cn年全球疾病负担研究的中国数据显示，脑梗死已经成为中国第一位的死亡原因，其中缺血性脑梗死的死亡例数为例［1］。脑梗死已成为重大的公共卫生问题。脑梗死与颈动脉硬化狭窄密切相关，近年来颈动脉狭窄外科手术和药物治疗的临床试验证据不断涌现，美国心脏学会（AHA）、美国卒中学会（ASA）、欧洲心脏病学会（ESC）、欧洲血管外科协会（ESVS）、中华医学会外科学分会血管外科学组等专业组织均发表了颅外颈动脉狭窄的治疗指南［2-5］。本文总结目前在颅外颈动脉狭窄病变治疗过程中的争议与共识，以期为临床实践提供参考。
1目前的基本共识1.1症状性重度颈动脉狭窄是血管再通手术的主要适应证颅外颈动脉病变的血管再通手术包括颈动脉内膜切除术（carotidendarterectomy，CEA）和颈动脉支架成形术（carotidangioplastyandstentplacement，CAS）。根据北美症状性颈动脉内膜切除试验（NASCET）［6］、欧洲颈动脉外科试验（ECST）［7］以及退伍军人事务局合作研究项目（VACS）［8］的研究结果，对于症状性颈动脉狭窄病变，即6个月内有短暂性脑缺血发作（transientischemicattack，TIA）或非致残性缺血性脑梗死的病人，如果手术并发症的风险中等或较轻，预计围手术期脑梗死发生率或病死率＜6%，无创影像学检查提示直径狭窄率＞70%或血管造影提示直径狭窄率＞50%时，建议实施颈动脉血管再通手术。
基于手术风险和远期获益的比较，如非特殊情况，以下病人并不推荐实施颈动脉再通手术治疗，包括：（1）颈动脉狭窄率＜50%。（2）颈动脉慢性完全闭塞性病变。（3）脑梗引起严重残疾，未能保留有用功能的病人。对于12个月内有颅内自发出血史、伴有较大的颅内动脉瘤（不能提前处理或与颈动脉同期处理）、存在凝血功能障碍（存在肝素及抗血小板类药物禁忌证）的病人，亦存在颈动脉再通手术的禁忌证。
1.2如无禁忌证，血管重建手术应在TIA或轻度脑梗死后2周内进行TIA是公认的脑缺血标志，一旦发生即意味着病人随时面临缺血性脑梗死的高度风险。汇总分析牛津血管病研究（OxfordVascularStudy，OXVASC）、牛津社区卒中计划（OxfordshireCommunityStrokeProject，OCSP）、英国阿司匹林试验（UKTIAAspirinTrial，UK-TIA）和欧洲颈动脉手术试验（EuropeanCarotidSurgeryTrial，ECST）4项研究共计例缺血性脑梗死病人，其中例（23%）在脑梗死发生前有TIA病史，且多数TIA在脑梗死前1周内甚至脑梗死当天发生［9］。上述研究证实了TIA后早期缺血性脑梗死的高风险。对ECST和NASCET研究的例病人进一步行汇总分析，结果显示狭窄度50%～99%的症状性病人，距最近1次神经系统事件（TIA或非致残性脑梗死）发作2周内行CEA可获更大收益（NNT5）［10］，而且急性期外科干预对于女性病人的意义更大［11］。因此，对于严重狭窄病人，近期发生TIA或轻度脑梗死，如果不存在血管重建手术的禁忌证，则应在2周内实施颈动脉血管再通手术。
脑梗死急性期进行血管再通治疗必然存在风险，如缺血再灌注损伤引起脑梗死灶继发性出血。虽然瑞典研究显示，在TIA或轻度脑梗死急性起病48h内实施CEA，术后30d的病死率或脑梗死发生率均为11.5%［12］。但是英国和澳大利亚的研究显示，急性起病48h内实施CEA，术后30d的死亡或脑梗死发生率为2.4%～4.4%［13-14］。脑梗死急性期推迟手术所减少的围手术期并发症，可能不足以弥补因手术延迟而增加的脑梗死发生率。因此，权衡急性期外科干预的风险收益比相当重要。STACI研究（SurgicalTreatmentofAcuteCerebralIschemiaItalianTrial）将病人随机分为超早期实施CEA组（＜48h）和延迟实施CEA组（48h至15d），该随机对照（RCT）研究可能有助于指南的修改［15］。对于近期发生中度或重度脑梗死的病人，在发病4~6周内是否可行CEA还未有定论，一般认为6周后手术较为安全。
1.3补片血管成形可改善标准CEA的疗效CEA有两种基本手术方式，即传统术式和外翻式CEA。标准CEA加补片血管成形术可以预防一期直接缝合所致的颈动脉缩窄和早期血栓形成，也可预防远期内膜增生引起再狭窄。但存在阻断时间延长、补片缝合面易形成血栓，并且增加了术后感染、动脉破裂、或假性动脉瘤形成等风险。前瞻性随机临床对照研究显示，补片血管成形的围手术期30d脑梗死或TIA发生率，以及长期终点事件发生率显著低于一期缝合，Kaplan-Meier分析表明，补片血管成形的累积通畅率高于一期缝合［16］。Meta分析的汇总数据也支持血管补片缝合优于一期血管缝合［17］。根据上述临床研究的结果，推荐在标准颈动脉内膜切除术中常规实施补片血管成形术。
现有的血管补片材料包括自体静脉补片、涤纶血管补片和聚四氟乙烯血管补片等。有Meta分析显示，不同血管补片材料之间，围手术期病死率、并发症发生率或早期动脉再狭窄率可能差异并无统计学意义，而自体静脉补片术后假性动脉瘤的发生率较高［18］。
1.4脑保护装置可降低颈动脉支架成形术围手术期脑梗死发生率颈动脉支架成形术中使用的脑保护装置（embolicprotectiondevice，EPD），主要包括远端球囊保护装置、近端球囊保护装置（逆向血流装置）、远端脑保护伞等3种类型。包括Meta分析在内的多项研究已经证实，在CAS术中使用EPD可降低围手术期脑梗死发生率［19-22］。所以在血管解剖条件合适的情况下，国内外指南均推荐CAS术中常规应用EPD。
但是EPD并非完美，EPD使用过程也可能增加手术的风险，如术毕远端脑保护伞的回撤困难、EPD引起的血管损伤或痉挛等。更为关键的是，EPD的脑保护效果存在局限性，CAS术中每个步骤甚至术后支架对斑块的切割效应，都有可能导致栓子脱落，但EPD无法预防其到位之前或回撤以后的栓塞事件。
2目前存在的争议2.1无症状低危颈动脉狭窄更宜行药物治疗对于无神经系统症状的颈动脉狭窄病变，VACS研究结果显示，狭窄率＞50%的病人，CEA术后4年治疗侧神经系统事件发生率低于阿司匹林药物治疗（8.0%vs.20.6%，P＜0.）［23］。对于无神经系统症状的重度颈动脉狭窄病人（60%～99%），无症状性颈动脉粥样硬化研究（AsymptomaticCarotidAtherosclerosisStudy，ACAS）证实，CEA加药物治疗的效果优于单独药物治疗，CEA组围手术期脑梗死、死亡及术后5年同侧脑梗死的综合风险为5.1%，而药物治疗组为11.0%［24］。在欧洲进行的无症状性颈动脉外科手术试验（AsymptomaticCarotidSurgeryTrial，ACST）也得出了相同的结论［25］。根据上述随机临床对照研究的结果，年美国心脏病协会（AHA）提出，无神经系统症状性病人，当颈内动脉狭窄程度70%，且围手术期脑梗死和病死率＜3%，可行CEA治疗［2］。
但需要特别注意的是，与ACAS及ACST研究的时代相比，近年来最佳药物治疗（BestMedicalTreatment，BMT）方案取得了长足的进步，对降压药物和他汀类药物潜在多效性认识的深入，新一代抗血小板药物的出现，都进一步降低了无症状颈动脉狭窄病人的远期风险。一项纳入41项研究的Meta分析结果显示，年以前临床研究中无症状颈动脉狭窄病人的同侧脑梗死发生率为每年2.3%，而—年的临床研究中该类病人的同侧脑梗死发生率降至每年1.0%［26］。这些数据都提示，有相当一部分的无症状颈动脉狭窄病人，虽然接受了颈动脉再通手术治疗，但是临床获益相当有限，甚至潜在的围手术期并发症发生超过了BMT的远期脑梗死风险。
因此，颈动脉狭窄程度并非无症状病人接受CEA治疗的惟一指标，通过影像学检查等方法筛选暂无症状的高危病变具有重要的临床意义。选择无症状颈动脉狭窄病人实施CEA或CAS手术前，应仔细评估病人的一般状况、预期寿命、手术风险等因素，综合进行分析。现有多项针对无症状颈动脉狭窄病变的RCT研究正在进行中，如比较BMT与CEA的ECST-2和ACST-2研究，以及对BMT、CEA和CAS三种治疗方法进行比较的SPACE-2研究。期望上述研究的结果能推动临床指南的不断更新。
2.2根据病例特点选择合理的血管再通术式CEA是治疗颈动脉狭窄的传统术式和金标准，CAS具有介入治疗的微创优点。基于CREST、CAVATAS、SAPPHIRE、EVA-3S、SPACE以及ICSS等RCT临床研究的结果，CAS的安全性和疗效已获得证实。对于症状性重度颈动脉狭窄病人，如果血管腔内操作并发症风险适中或较低，预计围手术期脑梗死或病死率＜6%时，CAS可作为CEA的替代方案［2］。
由于年Cochrane脑梗死组发表的Meta分析结果显示，CAS围手术期30d的脑梗死或死亡发生率高于CEA（OR1.72）［27］。年AHA/ASA指南将CAS作为CEA替代方案的推荐类别，由年指南的ClassⅠ降低为ClassⅡa［3］。但在远期疗效方面，两种术式差异无统计学意义。无症状性颈动脉狭窄的支架成形术与CEA对比研究（ACT-I）［28］，纳入了无症状性重度颈动脉狭窄（70%～99%）的非手术高危病人，5年随访结果发现，两组间在非手术相关脑梗死、全部脑梗死以及累计无脑梗死存活率方面差异均无统计学意义。与ACT-I研究不同，颈动脉内膜切除术或支架成形术重建血运（CREST）研究纳入了症状性及非症状性重度颈动脉狭窄的病人［29］，10年随访结果发现，CAS与CEA两组之间的联合终点事件（脑梗死、心肌梗死及死亡）差异无统计学意义。
因此，CAS与CEA互为补充，而非互相取代，两种术式的高危因素并不完全相同。CEA手术的高危因素主要包括重要器官的伴发疾病以及与外科显露有关的解剖因素。CAS的高危因素主要包括高危病变以及与血管腔内治疗操作有关的解剖学因素。术前须根据病人性别、年龄等人口学特征，以及颈动脉病变解剖特点，选择合理的手术方式。对于70岁的高龄病人或女性病人，CEA治疗的预后相对CAS更好；对于较年轻病人，不论是围手术期并发症发生率（如脑梗死、心肌梗死或死亡）还是远期同侧脑梗死复发率，CAS与CEA的风险均相当。对于症状性重度狭窄（＞70%）病人，当血管解剖或伴发疾病显著增加CEA手术风险，可以考虑行CAS。而且越来越多的临床证据显示，在良好选择的病例中，CAS具有与CEA相仿的治疗效果，可作为CEA的替代措施。
2.3颈动脉内膜切除术中常规使用转流管及外翻式CEA外翻式CEA的优点包括不易发生吻合口狭窄，不需要行补片血管成形术，且可修剪去除多余冗长的颈内动脉。有大量的研究比较了不同术式之间的疗效，其中最重要的为外翻式颈动脉内膜切除与标准术式的比较研究即EVEREST研究（EVERsioncarotidEndarterectomyversusStandardTrialstudy），研究结果显示，传统与外翻式CEA围手术期并发症发生率差异无统计学意义［30］，外翻式CEA远期再狭窄率低于传统术式（2.8%vs.7.9%），而CEA加补片血管成形的神经系统并发症发生率最低，术后再狭窄发生率也最低（1.5%）［31］。但是外翻式CEA也存在明显的缺点，包括组织解剖分离范围更为为广泛；术中不易放置颈动脉转流管；当动脉斑块自血管外膜上剥离后，动脉有自行回缩的倾向，难于重新显露并检查颈内动脉远端，因而不适用于高位或长段病变等。因此，翻转式颈动脉内膜切除术尚不能代替传统术式，在广泛实施前，应进行充分的临床研究。
对于颈动脉内膜切除术中血管内转流管的使用，存在常规使用、选择性使用或者常规不使用转流管等数种意见，属长期存在的争议之一。一方面，至少部分脑梗死的发生与术中颈动脉阻断导致的脑缺血有关。另一方面，部分脑梗死又与术中转流管损伤血管或导致斑块脱落有关。在全身麻醉的情况下，已有一些技术手段可用来鉴别确需放置颈动脉转流管的病人，包括术中阻断颈总动脉和颈外动脉后测定颈动脉反流压，通过病人脑电图或体感诱发脑电位（somatosensoryevokedpotentials，SSEP）进行术中神经系统监测，通过经颅多普勒超声(TCD)监测病人大脑中动脉血流以及脑氧饱和度监测等。但问题在于这些技术并不是完全准确，不能稳定地预测术中脑缺血的发生，也不能避免颈动脉转流管不必要的使用。
2.4CAS中不同EPD的选择国内CAS术中使用最多的EPD是远端脑保护伞，其最大的优点是可维持术中血流通畅，并可在术中全程都能行血管造影。但是远端脑保护伞的主要缺点是释放前需要通过颈动脉病变部位，有时难以通过严重狭窄或扭曲的病变，也难以保证与动脉壁紧密贴附并捕捉全部脱落碎屑。偶尔，脑保护伞内因装满碎屑而被堵塞。近端球囊保护装置（逆向血流装置）的优点是不需通过靶病变即可建立完整的全程脑保护，不仅可以避免颈内动脉的损伤和痉挛的发生，而且不妨碍其他脑保护装置的使用。但近端球囊保护装置也存在外径偏大，以及部分病人无法耐受颈动脉完全阻断的情况。因此，近端球囊保护装置在使用过程中需要注意，首先排除对侧颈动脉闭塞的高危病人，其次术中通过评估颈动脉反流压（至少＞25mmHg，1mmHg=0.kPa）和神经系统症状，密切监测病人。目前尚无理想的术中脑保护装置，应依据病变特点、血管解剖和术者经验选择合适EPD，须综合考虑通过病变的安全性、锚定区、系统支撑性、血栓捕获率以及术毕回收的难度。
综上所述，CEA是治疗颈动脉狭窄的金标准和传统术式，CAS具有腔内治疗的微创优点，在良好选择的病例中，CAS具有与CEA相仿的治疗效果，可作为CEA的替代措施。未来临床研究的重点之一，是颈动脉假性闭塞、长段病变以及严重钙化病变等危险因素对CAS疗效的影响，从而为手术方式的合理选择提供依据。
（参考文献略）
（-10-23收稿）
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