重医附三院神经疾病中心
对于一个人来说，最好的生活状态无非就是：有事做，有人爱，有所期待。
在繁忙的临床工作中，每天都会面对大量的头晕、头痛、焦虑、抑郁的患者，难免会产生思维疲劳。无论是在门诊，还是病房，大家也许都在期待着能遇到让自己眼前一亮的病例！今天这个发作性症状以前只存在于自己的鉴别诊断里面，未曾想最近能遇到，这就是我所期待的病例！
面对一个发作性疾病，我们通常考虑的诊断有TIA（短暂性脑缺血发作）、癫痫、晕厥、偏头痛先兆、低血糖症、TFNE（淀粉样发作）、PKD（发作性运动诱发性运动障碍）等等。
同样，面对一个自发性凸面蛛网膜下腔出血（cSAH），考虑的原因也有很多，如颅内或颅外动脉粥样硬化性重度狭窄或闭塞、CAA（脑淀粉样血管病）、RCVS（可逆性脑血管收缩综合征）、PRES（可逆性后部脑病综合征）、CVST（颅内静脉系统血栓形成）等等。
凸面蛛网膜下腔出血（convxalSAH）又称为皮层蛛网膜下腔出血（corticalSAH），都缩写为cSAH，是近年来才被认识的罕见且特殊的沿脑沟走行的局限性蛛网膜下腔出血，是非动脉性蛛网膜下腔出血的另一个重要亚型，其特点是出血局限于1个或几个大脑半球凸面皮质脑沟内，而不累及邻近的脑实质、脑纵裂、脑侧裂、基底池或脑室。cSAH的病因复杂，多达十余种，除了上面提到的常见原因，还包括动脉夹层、烟雾病、硬脑膜动静脉瘘、软脑膜动静脉畸形、感染性心内膜炎、原发性中枢神经系统血管炎、凝血功能障碍、脑脓肿、海绵状血管瘤等等。
如果是遇到“发作性疾病+凸面蛛网膜下腔出血”这种症状和影像的患者，病因又有哪些，你的第一诊断是什么？
患者，女，81岁，因“发作性左上肢麻木7天”急诊入院，发作时无肢体无力、口角歪斜、吐词不清、饮水呛咳、面部麻木、意识丧失、肢体抽搐、强直等症状，持续1-2分钟后症状缓解，共发作2次，无外伤史，病程中无头痛等症状。既往有糖尿病病史10年，现使用门冬胰岛素30早14U，晚14U。有“冠心病”病史数年。神经系统查体无明显阳性体征。
面对一个高龄患者，有糖尿病、冠心病病史，存在动脉粥样硬化危险因素，出现发作性肢体麻木症状，在问完病史和查体后，我第一考虑的诊断毫无疑问就是TIA！
然而急诊头颅CT：右侧顶叶部分脑沟线状高密度影，考虑蛛网膜下腔出血；左侧基底节区腔梗灶可能，必要时MRI检查。
面对这样的影像学结果，能用TIA来解释患者的症状吗？
在杜神医的病例报道中，中国人中，重度血管狭窄或闭塞所致的凸面蛛网膜下腔出血是最常见的病因，并且与脑血管因素密切相关。
杜万良等《自发性凸面蛛网膜下腔出血的临床和影像学特点》
机制为大动脉重度狭窄时，血流动力学急剧变化，狭窄区域脑组织软脑膜动脉代偿性扩张，而这些血管薄弱易发生破裂出血。
因此，刚才的考虑脑动脉狭窄或闭塞+TIA（颅内或颅外动脉狭窄或闭塞导致的cSAH，同时导致TIA）仍然成立！
然而，有国外文献报道，60岁以下的患者，可逆性脑血管收缩综合征（RCVS）是cSAH的主要原因；而在60岁以上的患者，cSAH通常是由于脑淀粉样血管病(CAA)导致。并且头痛在脑淀粉样血管病引起的cSAH中非常少见，而剧烈的雷击样头痛多见于RCVS。
该患者无头痛症状，因此需要警惕首发表现为cSAH的CAA。
带着这两个疑问，进一步安排了头颈部CTA、头颅SWI、动态脑电图等检查。
头颈部CTA提示双侧颈内动脉虹吸段、颈动脉窦少许硬斑，未见大动脉狭窄或闭塞！因此，第一种考虑“颅内或颅外动脉狭窄+TIA”基本上可以排除。
SWI提示①右侧顶叶脑沟异常信号，考虑蛛网膜下腔出血。
SWI提示②右侧额颞枕叶少许小结节状低信号影，微出血灶可能。SWI若发现脑叶多发微出血会给CAA的诊断提供线索，因此该患者支持CAA的诊断。
常规序列提示右侧脑室后角旁软化灶并周围胶质增生可能；双侧额顶叶、半卵圆中心、侧脑室周围多发缺血腔梗灶；深部脑白质脱髓鞘改变，老年性脑改变。对于一个80多岁的老年患者，这样的影像学表现没有太多临床意义。
让我比较疑惑的是，Flair序列对累及蛛网膜下腔的病变敏感性很高，但未见相应的脑沟有异常信号！可能与血液产物信号时期不同或敏感度不够有关吧。
动态脑电图（检测期间有临床发作）检查未见明显异常。
MMSE24分，MoCA17分。
D-二聚体正常。
那么该患者有没有可能是第三种情况，颅内静脉系统血栓形成（CVST）特别是孤立的皮层静脉血栓形成（iCVT）导致的cSAH和痫性发作呢？
YohiKitamura等检索51例孤立皮层静脉血栓形成患者，平均年龄38.3（14-78）岁，男：女=1:2，多见于年轻女性，该患者81岁，不支持。
而孤立皮层静脉血栓形成多表现为颅内高压的全脑或局灶性神经症状体征，最常见症状是
癫痫（66.7%）
头痛（64.7%）
无力（19例，37.3%）
感觉异常（11例，21.6%）
失语（9例，17.6%）
意识障碍（7例，13.7%）
孤立皮层静脉血栓形成的癫痫症状最常见，而且发作形式多样，局灶性或全面性发作均有可能，而且运动、感觉症状都可出现，不会表现为非常刻板的感觉症状，且动态脑电图未见癫痫样放电，不支持。
该患者无头痛症状，不支持。
影像学表现主要为
出血性梗死21例（41.1%）
水肿或梗死21例（41.1%）
SAH8例（15.7%）
SWI技术有助于提高孤立皮层静脉血栓形成的诊断率，但是鉴别凸面SAH和已经形成血栓的静脉非常困难。
但患者没有静脉引流区域的脑组织水肿和出血性梗死，不支持。
SWI未见病灶周围脑浅表静脉迂曲扩张等静脉侧支开放征像，不支持。
患者D-二聚体正常虽然并不能排除CVST，但不支持CVST的诊断。
因此，结合患者临床症状、实验室检查、影像学表现，不支持CVST导致cSAH和癫痫发作这种情况。
高血压常导致深部微出血，而CAA多为脑叶微出血，且短暂性局灶性神经系统症状发作（TFNE）被认为是CAA患者特征性的症状之一。
本例为老年女性，表现为刻板发作的左上肢麻木，短时间内完全缓解，临床症状与TIA相似。但是结合头颅CT发现凸面蛛网膜下腔出血，头颈部CTA排除大动脉狭窄、动脉瘤及动静脉畸形，进一步SWI检查发现多发脑叶微出血，在排除其他蛛网膜下腔出血因素后，支持脑淀粉样血管病的诊断。
由于TFNE可能与cSAH相关，需及时识别，警惕脑出血风险，同时避免抗血小板及他汀类药物的使用增加颅内出血风险。
脑淀粉样血管病
脑淀粉样血管病（CAA）是与年龄相关的常见的脑小血管病，其发生是因为血管壁的外层与中层进行性的β淀粉样蛋白沉积导致血管损伤，主要累及大脑皮层毛细血管和大脑皮层及相应软脑膜的中小动脉和微动脉。CAA多呈散发性，是导致老年人非创伤性颅内出血的重要病因，常引起脑叶出血，以顶枕叶受累为主，有反复发生的倾向。
随着神经影像学的发展，在CAA患者中发现了多种相对特征性的“无症状”影像学改变，包括微出血（CMBs）、脑表面含铁血黄素沉积（cSS）、皮层（凸面）蛛网膜下腔出血（cSAH）等，及其他影像标志物包括白质高信号（WMH）、扩大的血管周围间隙（PVS）等。进一步的病理生理研究发现：这些影像学标志物与CAA患者的认知功能下降、短暂性局灶性功能障碍等密切相关，且可能影响临床抗栓决策。
—病因、发病机制及病理—与CAA有关的危险因素可能为高龄、ApoE?2或?4。高血压不是CAA的危险因素，但却是CAA相关微出血的重要促发因素。研究表明，将血压稍降低9/4mmHg可以使将来发生CAA相关脑出血的风险降低77%。
β淀粉样蛋白沉积在皮质和软脑膜血管的中层和外膜，致使血管平滑肌细胞受损，血管弹力层破裂，最终血管壁破裂导致出血。
病理特征为大脑皮质、脑膜的小血管和毛细血管有纤维淀粉样物质沉着，刚果红染色后在偏振光显微镜下呈特殊的黄绿色双折光，及β淀粉样蛋白（Aβ）免疫组化染色阳性。
王鑫等《淀粉样脑血管病相关性脑出血的病理研究》
—临床表现—CAA多见于55岁以上人群，随年龄增高发病明显增加，多数无临床症状，仅部分患者出现脑出血和痴呆。
①自发性颅内出血
是CAA最常见的表现。而最常见的部位是皮质及皮质下或脑叶等区域，多为急性发作的神经症状，如头痛、癫痫、意识障碍等。可表现为多灶性、复发性的脑叶出血。
②痴呆
约30%的CAA患者出现痴呆症状，如严重的记忆力障碍、注意力、定向力和计算力的减退。但很多患者没有痴呆症状，因此无痴呆者不能轻易排除CAA的诊断。
③其他
CAA还可出现缺血性梗死或出血性梗死。
CAA还可表现为短暂性神经功能缺损症状，如局限性无力、麻木或语言障碍，持续数分钟。发作性症状与出血有关而非缺血有关，SWI序列可见皮层蛛网膜下腔出血（cSAH）与皮层表面含铁血黄素沉积（cSS）。应注意与TIA鉴别，避免使用抗栓药物，以免增加出血的风险。
—影像学表现—CAA的影像学标志物有很多：
①脑叶出血
多数有急性发作的神经症状，如头痛、癫痫、意识障碍等。枕叶出血多见。
②微出血（CMBs）
多累及脑叶，CAA相关CMBs的严重程度与血管淀粉样病变的严重程度相关，局限于脑叶的CMBs病灶可作为诊断CAA的重要影像学标志。
③皮层蛛网膜下腔出血（cSAH）与皮层表面含铁血黄素沉积（cSS）
cSAH是位于大脑凸面的局灶性蛛网膜下腔出血，通常局限于相邻的数个脑沟内，多不伴有脑底面的蛛网膜下腔出血。在老年人群中，特别是超过60岁的人群中，CAA是导致非创伤性cSAH的常见病因。常见得cSAH病灶位于中央沟、中央前沟或中央后沟，恰好对应大脑皮质的运动或感觉区。
cSS是含铁血黄素沉积在大脑皮层表面所致。研究发现cSS是CAA患者的重要影像学标志物，可以用于CAA诊断。cSS可能是急性cSAH反复发生形成的血液分解产物在局部沉积的现象。
cSS和与之相关的cSAH可作为CAA患者脑叶出血危险分层的重要指标。CAA患者的TFNE可能是由cSS和cSAH引起，具体机制尚不明确。
④白质高信号（WMH）
深部白质常见，通常不累及皮层下U型纤维。血管病变导致的低灌注和血脑屏障的破坏被认为可能是引起相应病理改变的原因。因此，WMH常被作为脑小血管病的重要影像学表现。
⑤扩大的血管周围间隙（PVS）
CAA患者的淀粉样蛋白沉积被认为能导致血管周围的引流受损，导致PVS扩大。研究发现扩大的PVS分布与血管病变病因相关，基底节区扩大的PVS与高血压性小血管病变相关，而半卵圆中心扩大的PVS与CAA相关。
⑥皮层微梗死（MI）
在CAA患者中，小DWI高信号灶并不少见，并且这些病灶与高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等常见的脑血管病危险因素并不相关，而与脑叶微出血、白质高信号等因素相关，提示小DWI高信号灶与淀粉样血管病变相关。
—诊断标准—CAA的诊断必须依靠临床、影像学及组织学证据。由于很难获得组织学证据，目前，CAA的诊断主要参照Boston标准。
①明确的CAA：尸检结果显示脑叶、皮质或皮质－皮质下出血和伴有严重血管淀粉样物质沉积的CAA，无其他病变。
②病理学证实的CAA：临床症状和组织（清除的血肿或皮质活检标本）病理学观察显示脑叶、皮质或皮质－皮质下出血，或仅有某种程度的血管淀粉样物质沉积的CAA，无其他病变。
③很可能的CAA：年龄≥55岁，临床症状和影像学表现均显示局限于脑叶、皮质或皮质－皮质下（包括小脑）多灶性出血，排除其他原因引起的出血。
④可能的CAA：年龄≥55岁，临床症状和影像学表现为无其他原因可以解释的单个脑叶、皮质或皮质－皮质下出血，排除其他引起脑出血的原因。
目前，除常规头颅CT、头颅MRI等检查外，SWI序列因能够发现更多的微小出血灶被更多地用于临床，对于诊断CAA有更高的敏感性。
Boston标准中将脑叶出血作为重要的临床证据，并未将微出血(CMBs)、皮层蛛网膜下腔出血(cSAH)、皮层表面含铁血黄素沉积(cSS)等影像学标志物纳入其中。因此，Boston标准的特异性很高，但敏感性较低，很有可能造成漏诊。年提出的改良Boston标准中，则将cSS纳入诊断标准，提高了临床诊断的敏感性。更重要的是，CAA主要累及皮层及软脑膜小血管，与小血管病变相关的影像学证据或许才能动态地反映CAA患者的淀粉样病变严重程度，而脑叶出血可能只是小血管病变累积到一定程度的临床表现。
—治疗—当前尚无有效的手段可以阻止或逆转β淀粉样蛋白沉积，因此对CAA尚无特殊治疗方法。脑出血的治疗同高血压脑出血，以内科治疗、对症支持治疗为主，必要时可考虑手术。
治疗上需要注意：
①避免使用抗凝和抗血小板药物
②控制血压：脑出血后降低血压可使CAA相关的脑叶出血风险下降超过75％。
③慎用他汀类药物：一项研究显示近期脑叶出血患者他汀类药物治疗的风险可能大于潜在的获益。故在近期CAA相关脑出血患者，应该尽可能避免应用他汀类药物。
④因TFNE的机制可能为皮层扩散性抑制，与偏头痛的发病机制类似，因此抗惊厥药物和预防皮质扩散性抑制药物治疗有效，如（丙戊酸钠、托吡酯、拉莫三嗪等）。一些文献报道称托吡酯、拉莫三嗪和维拉帕米对TFNE有较好的效果。
⑤钙离子通道阻滞剂如尼莫地平对cSAH的治疗仍然存在争议。
—预后—CAA相关脑出血院内病死率为24%，6个月病死率为32%，年复发率为4.4%，病程为5-19年。
淀粉样发作
淀粉样发作，又称短暂性局灶性神经系统症状发作（TFNE），最早于年由Grnbrg等报告，作为无脑叶出血的脑淀粉样血管病（CAA）患者的主要临床表现之一，与cSS和cSAH有关，近年来已经逐渐被认为是CAA的另一个重要的临床特征。
有关TFNE流行病学资料的研究报道较少，Charidimou等在欧洲多中心CAA人群中研究TFNE的患病率、临床和影像及预后，结果表明：14%（25/）的CAA患者临床表现为TFNE，是除脑叶出血外CAA最常见的临床症状。而且TFNE可能是没有症状性脑叶出血病史的CAA患者就诊的主要原因。
TFNE特征性的表现为：短暂性（通常30min）、反复发作的、形式刻板的神经系统症状，可以是刺激性症状，也可以是缺失性症状，包括麻木、无力、语言障碍等，其中最为特征性的表现为扩散性的感觉异常（单肢及口周常受累），类似偏头痛先兆，通常从手指向上肢近端蔓延，符合感觉皮质分布特征，同期的脑电图并未发现癫痫样放电。上述症状可短时间内完全缓解。
研究发现，这种特征性的播散性感觉异常占所有TFNE患者的绝大多数，临床上高度提示CAA相关皮层蛛网膜下腔出血（cSAH）或皮质表面铁沉积（cSS）的可能，特别是前者。
此外，多种其他病因所致的cSAH也可以导致TFNE，因此TFNE不仅仅是CAA患者的特征性症状之一，而更应该是cSAH的特征性临床表现。
目前关于cSAH导致TFNE的机制尚不确定，皮层蛛网膜下腔出血后血液成分刺激所致的皮质扩散性抑制（即CSD，类似偏头痛）、局灶性癫痫放电以及局部血管痉挛被认为是可能的机制。
然而在病例报道中，发作时的脑电图多正常或记录到发作性θ波发放，并未记录到明确的癫痫样放电，支持CAA相关的TFNE的局灶性皮层扩散性抑制学说而非缺血或癫痫起源。因此，预防偏头痛的治疗方案对CAA相关TFNE有效。
此外，缺血性因素在CAA相关的TFNE中的作用尚不能完全排除。Charidimou等在很可能的CAA患者中发现小的缺血灶。而微梗死是CAA患者大脑常见的病理发现。既往研究中并不是所有病例都有TFNE发作后立即进行了DWI检查，因此可能低估了小的急性缺血灶在TFNE中所起的作用。但是，缺血在这些病例中是否起到主要作用，是否应予以抗栓药物治疗，目前尚不明确。
本例患者，完善SWI的同时，在放射科的同事慷慨帮助下，有幸完善了DWI检查，发现了皮层的弥散受限病灶，让我们既感到欣喜又充满疑惑！
也许缺血性因素同样参与TFNE的发病机制！
TFNE识别率低，因其临床表现类似TIA、局灶性癫痫发作、偏头痛等常见的发作性疾病而误诊，所以对疑似患者应检查MRI的T2*或SWI序列，以便发现皮层蛛网膜下腔出血（cSAH）或皮质表面铁沉积（cSS）等帮助诊断。
临床中更应重视识别TFNE及其潜在的影像学异常的存在，当临床上遇到老年患者出现发作性症状怀疑TIA时，需将TFNE作为重要的鉴别诊断之一。详细的病史询问，包括既往的认知障碍病史、发作形式详细的描述，再结合患者年龄及相关影像学检查综合考虑，避免误诊为TIA从而给予不必要的抗栓治疗，进而增加致命性脑叶出血的风险。
而由于TFNE和TIA治疗方向完全不同，因此，对于及时诊断及决定进一步的治疗策略非常重要。
越来越多的证据提示TFNE患者之后发生脑出血的风险很高！前瞻性研究提示，合并TFNE的CAA患者随访8周脑叶出血的发生率为24.5%。因此以短暂性局灶神经系统症状发作起病的CAA患者，如未在急性期经头颅CT发现凸面蛛网膜下腔出血，则易与TIA混淆，若给予该类患者预防性抗血小板及他汀类药物调脂治疗，会增加患者脑出血的风险。但CT中可发现的凸面蛛网膜下腔出血患者较少，相比而言皮质表面铁沉积更多见，而TFNE患者在SWI中可发现多发脑叶微出血及皮质表面铁沉积。因此，SWI在临床中的应用有助于提高CAA的临床诊断率。
伴有cSAH的TFNE少见，可遇而不可求！
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