血肿扩大是影响脑出血患者预后的重要因素，大约30%的脑出血患者在住院期间可表现为显著的血肿扩大。最近的临床证据证明，这种导致预后不良的因素是可以预防的，血压控制和止血是防治的重点。本文将介绍关于血肿扩大的研究证据，并为临床实践提供一些指导。
血肿扩大概述
在脑出血发作的3小时内，有18%～38%的患者可出现早期血肿扩大。一些研究针对早期血肿扩大的临床和影像学证据问题展开了探讨，多项基于CT的研究为脑出血后早期血肿扩大提供了进一步的支持。
研究发现，早期血肿扩大的唯一一致预测指标是从脑出血到患者接受CT扫描的时间，即第一次CT扫描完成的时间越早，后续出血的可能性就越大。换句话说，早期血肿扩大的发生率是最高的。
毫无疑问的是，多项研究证实了早期血肿扩大与不良的临床结局和更高的死亡率相关。这些观察结果表明，对血肿扩大进行有效的干预，可能是改善患者脑出血后生存和转归的重要策略。
针对脑出血模型的研究显示，进入血肿周边区域的继发性多灶性出血，更容易发生在早期血肿扩大的患者中。血肿周围区域的微观和宏观出血可能代表了破裂的小动脉或小静脉。另一个与早期血肿生长相关的因素是血肿形态的不规则性，这可能代表了脑出血后的持续性或活动性出血。
近年来，不少研究都在尝试着寻找早期血肿扩大的影像学标志。近日医脉通报道的研究《国人提出的新征象！脑血肿扩大预测看「岛征」》便是我国学者对此做出的尝试。关于早期血肿扩大征象的更多内容，可参阅既往文章：《谢鹏：脑出血早期血肿扩大——老问题，新解答》。
防治血肿扩大，应当怎样降压？
脑出血患者应当严格控制血压，但事实上患者的血压经常快速升高。在绝大多数情况下，极高的入院血压是脑出血患者治疗中医生面临的主要问题。
STAT研究显示，在急诊就诊出现急性高血压的患者中，接近30%的患者有明显的脑损伤，其中有30%为脑出血；75%的脑出血患者可以看到收缩压的升高（超过mmHg）。已有研究和系统评价证实，脑出血后过高或过低的血压水平与早期临床恶化、高死亡率和最差的长期结局相关。
极端的血压水平理论上可以促进急性血肿的生长，并加重脑出血后水肿和升高颅内压。一些初步的研究认为，早期血肿周围存在缺血和低灌注区域，但也有一些研究的结论是相反的。Brott等人的研究认为，脑出血后急性高血压与血肿扩大无关，但抗高血压药物的应用可能对这种关联产生负面影响。也有研究得出了类似的结论。
虽然关于血压和血肿扩大的证据仍然存在相互矛盾的点，但总体上，人们达成的共识认为，脑出血后的极端高血压或极端低血压都应该得到认真对待。在自主调节受损的情况下，进行性血压的降低可能会导致血肿周围或远处的脑组织缺血，而自主调节完整的患者可能出现反射性血管舒张和脑水肿的增加，从而导致更高的颅内压。不过，具体的治疗阈值仍然存在争议。
对于脑出血患者进行强化降压的研究层出不穷，INTERACT是一项开放标签的随机对照研究，并且大部分患者为中国患者。研究者将患者随机分组至mmHg组和mmHg组，血压需要在1小时内达标，并维持至少24小时。研究结果显示，强化降压组患者血肿体积扩大趋势较低，并且安全可行。
研究进一步展开，第III期研究INTERACT-II得出的结论是，进行性血压控制并不能显著降低ICH后的死亡率或严重残疾。然而，研究者观察到了一种有效的趋势，表明在选定的一组脑出血患者中，强化降压有可能会改善患者的长期结局。
ATACH-I研究使用剂量递增的静脉尼卡地平快速降压，证实了脑出血早期快速降压的可行性和安全性，但没有观察到对结果或神经系统恶化的作用。INTERACT-II和ATACH-I尽管都证实了早期和强化降压在临床上是可行的，但并未带来显著的临床结果差异。
近期的ATACH-II研究旨在评估更快更积极的降压策略是否可以带来更大的获益，然而该研究却由于提前显示结果无效而宣告终止。在减少血肿扩大方面，强化降压组虽然趋势较好，但并未达到统计学意义，并且强化降压组患者90天死亡率和残疾率未见显著改善。
ICH-ADAPT研究尝试在2小时内将脑出血患者血压降至mmHg以下，结果显示降压并不增加边缘区域或血肿周围组织低灌注的体积，这些数据支持脑出血后早期降压的安全性。ICH-ADAPTII研究将进一步探讨这一问题。
当前指南推荐目前AHA/ASA《自发性脑出血管理指南》推荐，对于收缩压为～mmHg且无急性降压禁忌证的脑出血患者，快速降低收缩压至mmHg是安全的（I级推荐；A级证据），并且能有效改善功能转归（IIa级推荐；B级证据）。
对于血压管理，我国的《年中国脑出血诊治指南》推荐：
?应综合管理脑出血患者的血压，分析血压升高的原因，再根据血压情况决定是否进行降压治疗（I级推荐，C级证据）。
?当急性脑出血患者收缩压＞mmHg时，应积极使用静脉降压药物降低血压；当患者收缩压＞mmHg时，可使用静脉降压药物控制血压，根据患者临床表现调整降压速度，/90mmHg可作为参考的降压目标值（III级推荐，C级证据）。早期积极降压是安全的，其改善患者预后的有效性还有待进一步验证（III级推荐，C级证据）。
?在降压治疗期间应严密观察血压水平的变化，每隔5～15分钟进行1次血压监测（I级推荐，C级证据）。
止血治疗有效吗？
由于血肿扩大是脑出血患者预后的有力预测因子，试图尽早优化止血似乎是一种具有生物学意义的做法。有充分的证据表明，重组活化凝血因子VII（rFVIIa）可以优化凝血功能正常患者的止血。有研究显示，在发病4小时内给予40、80或μg/kg的rFVIIa，虽然动脉血栓栓塞频率会增加5%，但止血治疗与死亡减少38%和90天时功能改善有关。
然而，在后续的第III期FAST临床试验中，这种效应没有得到重现。研究者比较了80和20μg/kg剂量的rFVIIa与安慰剂的效果，90天时死亡或严重残疾患者的比例没有显著差异，且严重血栓栓塞性不良事件总体发生率相似，但大剂量组动脉血栓栓塞事件较安慰剂组显著增多。
根据上述结果，目前暂不推荐rFVIIa作为自发性ICH患者的止血疗法。FAST研究的一项事后分析表明，rFVIIa可能对较早时间窗内的年轻患者有效，但仍需进一步研究。
抗纤维蛋白溶解剂ε氨基己酸（ECA）的初步临床研究结果同样为阴性。由于抗纤维蛋白溶解疗法的血栓栓塞不良事件风险较高，因此有研究着眼于可能从这种疗法中受益的特定人群。
脑出血患者CTA上出现的点状强化灶被称为斑点征，是预测血肿扩大的一种影像学标志物。SPOTLIGHT和STOP-IT研究通过斑点征来筛选患者接受静脉rFVIIa止血治疗，结果显示，虽然CT“点征”能够预测出血扩大、死亡和残疾风险增加，但紧急使用止血药物治疗脑出血患者并没有阻止其扩展或改善其结局。
STOP-AUST研究与STOP-IT的研究终点设计类似，不过尝试的止血药物为氨甲环酸，研究结果值得期待。
与止血有关的其他治疗选项还包括血小板输注。不过，年的PATCH研究显示血小板输注这条路是不通的。研究纳入了正在接受抗血小板治疗的脑出血患者，假设为其输注血小板可以改善凝血功能，结果显示，血小板输注组患者死亡或非独立的患者较标准治疗组比率更高。根据这项研究的结果，血小板输注不能用于此类脑出血患者。
当前指南推荐AHA/ASA的《自发性脑出血管理指南》推荐：
?合并严重凝血因子缺乏或严重血小板减少的脑出血患者应分别适当补充凝血因子或血小板（I级推荐，C级证据）。
?对于曾经服用过抗血小板药的脑出血患者，血小板输注的有效性尚不确定（IIb级推荐，C级证据）。
?对于凝血机制正常的脑出血患者，尽管rFVIIa能限制血肿增大，但同时也会增高血栓栓塞风险，在未经筛选的患者中无明确的临床获益，因此不推荐应用rFVIIa（III级推荐，A级证据）。
我国的《年中国脑出血诊治指南》则推荐，由于止血药物治疗脑出血临床疗效尚不确定，且可能增加血栓栓塞的风险，不推荐常规使用（I级推荐，A级证据）。
小结
脑出血患者的血肿扩大受到多种因素的影响，为了改善脑出血患者的生存与预后情况，防治血肿扩大是一项重要的举措，而血压管理和止血手段可以很大程度上对其产生影响。目前相关的研究结果仍然说法不一，各国指南的推荐也或激进或保守。期待接下来能有更多研究证据为血肿扩大的防治问题提供指导。
医脉通编译自：LimhingK,RinconF.SecondaryHematomaExpansionandPerihemorrhagicEdemaafterIntracerebralHemorrhage:FromBenchWorktoPracticalAspects.[J].FrontiersinNeurology,,8(1):74.
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