ChenChunli,QinHaiyun,TanJieqiongetal.TheRoleofUbiquitin-ProteasomePathwayandAutophagy-LysosomePathwayinCerebralIschemia.[J].OxidMedCellLongev,,:.
摘要：泛素-蛋白酶体途径和自噬-溶酶体途径是清除异常细胞成分以维持蛋白质动态平衡和正常细胞功能的两条主要途径。越来越多的证据表明，脑缺血时这两条通路受损，从而导致缺血诱导的神经元坏死和凋亡。这篇综述旨在批判性地讨论这两条通路对脑缺血应激反应的现有知识和争议。我们还讨论了这些蛋白质降解途径损伤的分子机制，以及这些损伤是如何导致脑缺血后神经元损伤的。此外，我们对这两条通路在多种抗脑缺血治疗方法中参与病理过程的最新进展进行了综述。尽管最近取得了进展，但这两条通路在脑缺血后的确切作用和分子机制仍很复杂，而且还不完全清楚，更好地了解这两条通路将为开发缺血性卒中的新治疗策略提供途径。
1.简介：
蛋白质动态平衡是蛋白质生产和降解之间的正确平衡，对细胞功能、发育和生存至关重要。蛋白质动态平衡在脑缺血中也起着重要作用。蛋白质稳态失调与脑缺血神经功能损害的发生发展密切相关。药物激活未折叠蛋白反应(UPR)的ATF6臂，重新调节细胞蛋白稳态，并在脑缺血-再灌注损伤中提供全局神经保护[1]。半胱氨酸前体L-2-恶噻唑-4-羧酸(OTC)可改善蛋白稳定，保护缺血性中风损伤[2]。
泛素-蛋白酶体途径和自噬溶酶体途径是真核细胞中降解大量错误折叠蛋白的两个主要蛋白质降解系统。泛素-蛋白酶体途径对降解短寿命蛋白和错误折叠的可溶性蛋白非常有效，而自噬溶酶体途径负责消除长寿命蛋白、不溶性蛋白和某些完整的细胞器。这两条高度调控的通路不仅维持蛋白质的动态平衡，而且介导坏死和凋亡。本文就泛素-蛋白酶体途径和自噬-溶酶体途径的最新发现及其在脑缺血发病机制和治疗中的相互作用进行综述，以期为设计有效的治疗脑缺血损伤相关疾病的策略提供新的思路。
2.脑缺血中泛素-蛋白酶体途径的研究进展
2.1.脑缺血时泛素-蛋白酶体通路的变化
2.1.1.泛素在脑缺血中的变化
泛素结合物在斑块，特别是不稳定斑块中的表达水平显著增加，暗示泛素-蛋白酶体系统参与了颅内动脉粥样硬化斑块的形成[3]。缺氧缺血后，新生仔猪脑白质泛素化蛋白积累，蛋白酶体生物学受损[4]。大脑中动脉短暂性闭塞后缺血区泛素表达增加，72小时达高峰，7天后恢复到基线水平[5]。
短暂性脑缺血后，泛素结合蛋白聚集在Triton-不溶性聚集体中。个肽到个蛋白质，包括参与重要神经元功能和信号通路的蛋白质，在这些聚集体中高度富集[6]。大脑中动脉闭塞后，泛素聚集体的形成是由再灌注而不是缺血推动的。在可能存活的脑组织中形成的泛素聚集体稍后可能会被独立于泛素化的因素招募到梗死中[7]。
2.1.2.脑缺血时免疫蛋白酶体的变化
免疫蛋白酶体是蛋白酶体的一个亚型，包含三个主要的催化亚基：β1I、β2I和β5I。短暂性脑缺血后，免疫蛋白酶体亚基20Sβ1I和β5I在顶叶皮质和海马的表达显著增加，这与泛素化蛋白的大量增加有关。脑缺血后免疫蛋白酶体的诱导被认为在处理受损蛋白方面起着关键作用，因此对神经元的存活和死亡可能具有重要意义[8]。免疫蛋白酶体的血浆水平被认为是早期预测急性缺血性卒中后出血性转化的有用指标[9]。
免疫蛋白酶体抑制剂可减少大鼠脑缺血后的梗死体积，减轻炎症反应，提示选择性免疫蛋白酶体抑制剂可能是治疗缺血性卒中的有前途的候选药物[10]。在大鼠局灶性脑缺血模型中，免疫蛋白酶体抑制也通过增加缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的丰度来促进血管生成[11]。PR-是一种免疫蛋白酶体亚单位低分子多肽7(LMP7)的特异性抑制剂，通过调节细胞因子的产生和抑制Th17的分化，在缺血性中风的小鼠模型中提供神经保护[12]。
2.2.泛素-蛋白酶体通路在脑缺血中的作用
短暂性脑缺血后，泛素的耗竭和其突变体(泛素(+1))的积累可能会抑制泛素-蛋白酶体途径，从而直接或间接导致CA1锥体神经元的迟发性死亡[13]。同时，蛋白酶体活性可能在局灶性脑缺血后对侧皮质的可塑性中起作用[14]。蛋白酶体亚单位6(PSMA6)基因多态性与缺血性卒中的易感性相关，而PSMA6(-C8G)基因多态性可能对缺血性卒中的易感性起保护作用[15]。泛素-蛋白酶体途径的关键成员(MuRF1(肌肉环指-1)，MAFbx(肌肉萎缩F-box)，Musa1(萎缩中SCF复合体的肌肉泛素连接酶-1))在缺血性中风患者的偏瘫和非偏瘫骨骼肌中表达增加，与脑缺血后骨骼肌萎缩密切相关[16]。
2.3.泛素-蛋白酶体通路与脑缺血的治疗
2.3.1.泛素-蛋白酶体通路的激活与脑缺血的治疗
蛋白质聚集已被证明是导致缺血诱导神经元死亡的病理基础。因此，加强损伤蛋白的清除被认为是治疗缺血性神经元损伤的一种很有前途的治疗策略。Ubqln是一种泛素样蛋白，介导受损蛋白的降解。Ubqln的过度表达极大地抑制了蛋白聚集体的积累，并赋予了对缺血诱导的脑损伤的神经保护[17]。Ubqln的过表达还保护小鼠免受缺血性中风和氧化应激引起的神经元损伤，这是通过促进错误折叠蛋白的移除而介导的[18](图1)。
脱泛素酶(DUBS)是一大类负调控蛋白酶体活性的蛋白酶。泛素特异性蛋白酶14(USP14)是DUBS之一，与蛋白酶体相关，调节蛋白质的降解。USP14抑制剂可改善小鼠脑缺血再灌注损伤后的神经元损伤并提供神经保护[19]。泛素C末端水解酶L1(UCHL1)是一种独特的脑特异性脱泛素酶。UCHL1活性对缺血性卒中后的功能非常重要，而UCHL1的C位点在脑缺血后的功能恢复中起着关键作用[20]。环戊烯酮前列腺素(CyPGs)在缺血性卒中后在大脑中被诱导，并扰乱泛素-蛋白酶体系统。点突变UCHL1CA保护原代神经元免受环戊烯酮前列腺素诱导的细胞毒性，表明它也可能对缺血后神经元损伤提供神经保护。神经保护作用与减少UCHL1聚集，以及显著减少泛素化蛋白聚集和聚集有关[21](图1)。
蛋白酶体功能障碍导致脑缺血后蛋白聚集。海藻糖通过保存蛋白酶体活性抑制短暂脑缺血诱导的蛋白聚集[22]。异丙酚通过激活泛素-蛋白酶体系统促进脑缺血损伤后PTEN的降解，进而减轻海马神经元丢失和记忆障碍[23]。NSA通过泛素化蛋白酶体途径抑制混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)的表达，从而极大地缩小脑缺血再灌注后的梗死体积，促进神经功能恢复[24]。
MicroRNA-通过抑制去泛素酶USP14的表达和降低REST的表达水平，对局灶性脑缺血提供神经保护[25]。Parkin在缺氧-葡萄糖剥夺/再灌注损伤中促进Drp1的降解并发挥神经保护作用[26]。然而，缺血诱导的泛素E3连接酶肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)通过泛素化和激活rac1[27]而加重脑缺血损伤(表1)。
缺血预处理通过抑制泛素聚集来保护短暂性脑缺血诱导的损伤[28]。缺血后处理还可以增加蛋白酶体的活性，挽救局灶性缺血再灌注引起的脑损伤[29]。同时，蛋白酶体活性升高可能与谷氨酸预处理对脑缺血再灌注损伤的神经保护作用有关[30]。谷氨酸的兴奋毒性刺激对泛素-蛋白酶体系统有多方面的影响，这可能是脑缺血死亡过程的原因[31]。
2.3.2.泛素-蛋白酶体途径抑制与脑缺血的治疗
缺氧诱导因子-1(HIF-1)是细胞对缺氧反应的关键调节因子，可以决定脑缺血时神经元的命运。缺血神经元中缺氧诱导因子-1α的降解是由20S蛋白酶体介导的。蛋白酶体抑制通过HIF-1α稳定提供对脑缺血的神经保护[32]。新的蛋白酶体抑制剂BSc通过HIF-1α积聚增强血管神经细胞的生成并保护其免受脑缺血诱导的损伤[33]。保存血脑屏障的完整性和逆转外周免疫抑制也有助于蛋白酶体抑制剂BSc对脑缺血的神经保护作用[34]。
早期给予2-甲氧基雌二醇(2ME2)通过泛素-蛋白酶体系统介导的降解抑制神经元缺氧诱导因子-1α[35]。给予右美托咪啶可上调缺氧诱导因子-1α的表达，减少神经元自噬，从而保护神经元免受缺血再灌注损伤[36]。
细胞朊蛋白通过抑制蛋白酶体活性来保护神经元免受缺血诱导的损伤，促进血管神经细胞的形成，并增强神经前体细胞的归巢[37]。人参皂甙RD具有神经保护作用，并能减轻缺血性卒中的神经功能缺损，这种神经保护作用归因于其抑制小胶质细胞蛋白酶体活性和继发性炎症的能力[38]。人参皂甙Rg1还可以减弱泛素化蛋白聚集，抑制炎症反应，从而保护大脑缺血再灌注引起的损伤[39]。
RAAV8-介导的CHIP/Stub-1基因转移减少泛素化蛋白的表达，有助于防止脑缺血动物模型的海马神经元死亡[40]。γ分泌酶阻滞剂DAPT在永久性脑缺血期间降低血脑屏障的通透性，这是由于泛素化减少和阻塞性蛋白降解[41]所致。核因子红系2相关因子2(Nrf2)通路是缺血性卒中治疗的一个有前途的靶点。草药衍生化合物Britanin选择性地与Keap1的保守半胱氨酸残基半胱氨酸结合，并减少Keap1介导的Nrf2泛素化，从而激活Nrf2途径，减轻脑缺血再灌注诱导的损伤[42](表2)。
蛋白酶体抑制预处理促进内质网应激和自噬，但抑制炎症和凋亡。因此，自噬启动子和蛋白酶体抑制剂的结合被认为是治疗与缺氧再灌注或缺血-再灌注损伤相关的疾病的一种新的潜在策略[43]。同时，缺血后处理通过Hsp70介导的蛋白酶体抑制对脑缺血损伤提供神经保护，并促进神经前体细胞移植[44]。
2.4.小泛素样修饰物(SUMO)在脑缺血中的作用
2.4.1.脑缺血时小泛素样修饰物的变化
小泛素样修饰物(SUMO)是一种泛素样蛋白，介导蛋白质翻译后修饰，参与调节多种应激反应。脑缺血-再灌注增加相扑的聚集，这在脑缺血后改变的蛋白质动力学中起重要作用[45]。局灶性脑缺血也可诱导SUMO结合蛋白的表达。大脑中动脉闭塞后，SUMO2/3与小鼠新皮质中泛素化的蛋白聚集体有关[46]。维持SUMO2/3结合的全球降低表达是缺血耐受的一个组成部分[47]。
2.4.2.小泛素样修饰物在脑缺血中的作用
神经元特异性敲除抑制了短暂性前脑缺血小鼠模型的整体基因表达反应，并加剧了功能结果[48]。苏莫化可提高缺血性卒中神经干细胞移植物的存活率和整合率。在神经干细胞中过表达相扑E2结合酶Ubc9可促进神经元分化并增强对脑缺血再灌注引起的损伤的抵抗力[49]。在脑缺血损伤中，Ubc9也是异氟醚预处理诱导的神经保护作用的原因[50]。
小泛素样修饰物特异性蛋白酶1(SENP1)使相扑从修饰蛋白中解脱出来，在脑缺血中起到神经保护作用。SENP1抑制SUMO1结合，从而保护缺血-再灌注诱导的细胞凋亡[51]。URB抑制相扑特异性蛋白酶3(SENP3)，并减轻慢性脑低灌注诱导的大鼠神经血管单位功能障碍[52]。
NaV1.2通道的苏莫化有助于中枢神经元对急性缺氧的早期反应[53]。缺血预处理在缺血性中风中提供神经保护，这是通过SUMO1诱导NCX3f-Loop的LYSSUMO化介导的[54](表3)。E2-25K是一种E2结合酶，在氧化应激过程中被SUMO化。E2-25K通过SUMO化抑制蛋白酶体活性，因此在脑缺血再灌注损伤中起关键作用[55](表3)。
2.4.3.小泛素样修饰物和低温在脑缺血中的作用
低温对大鼠大脑中动脉闭塞后的早期神经保护作用与SUMO2/3蛋白结合有关[56]。低温还提高了细胞对脑缺血的耐受性，这主要是由于整体SUMO化增加[57]。亚低温通过促进蛋白SUMO化增强骨髓基质细胞耐缺氧能力。因此，骨髓基质细胞移植联合亚低温治疗缺血性卒中被认为是一个很有前途的候选方案[58]。
3.脑缺血的自噬-溶酶体途径
3.1.脑缺血时自噬-溶酶体途径的变化
当泛素-蛋白酶体途径超载时，过多的错误折叠蛋白将被自噬-溶酶体途径去除。根据BAG1/BAG3的比例和HDAC6的表达水平，在脑缺血期间，从泛素-蛋白酶体途径到自噬溶酶体途径的转换发生在10到30分钟之间[59]。溶酶体酶在缺血再灌注后1-4小时溢出到细胞质中，表明缺血性卒中后溶酶体膜的完整性迅速丧失[60](图2)。溶酶体运动的动力学是通过缺血脑中脑髓系细胞的吞噬状态来揭示的。溶酶体聚集最初在细胞膜附近，最后是核周，这与活性靶标内化的初始阶段和吞噬或自噬的最后阶段一致[61]。
从突触体蛋白表达的蛋白质组学分析发现，脑缺血后溶酶体PSAP的加工发生改变。脑缺血对突触产生不利影响，突触可能参与调节缺血性卒中后神经元的活性[62]。缺氧缺血后，溶酶体蛋白在大鼠海马和皮质的分布也发生改变。溶酶体蛋白PSAP和CatD在缺氧缺血损伤后被异常释放到胞浆中，这是由LAMP-1裂解引起的，并将导致细胞损伤[63](图2)。慢性脑低灌注导致认知功能减退和细胞蛋白异常堆积，并伴有自噬-溶酶体系统异常。在大鼠慢性脑低灌注后，mir-27A降低LAMP2蛋白的表达导致溶酶体清除效率低下[64]。
脑缺血显着增加海马CA1和DG神经元的自噬小体和自溶酶体。短暂性脑缺血诱导的亚细胞器膜蛋白聚集可导致多细胞器损伤，并伴有迟发性神经元死亡[65]。DNA损伤调节自噬调节蛋白1(DRAM1)是一种多通道膜溶酶体蛋白，参与自噬过程。脑缺血再灌注损伤诱导DRAM1蛋白表达，导致自噬激活。敲除DRAM1可阻断自噬小体-溶酶体融合，抑制自噬，并加重脑缺血诱导的细胞损伤[66](图2)。膜结合水通道蛋白4(AQP4)在维持脑内水平衡方面起着重要作用。缺血诱导AQP4在大脑中内化，内化的AQP4将被溶酶体降解[67]。
3.2.自噬-溶酶体途径在脑缺血中的作用
3.2.1.自噬-溶酶体途径在脑缺血中的神经保护作用
生物钟蛋白PER1的缺乏抑制海马自噬并导致对脑缺血损伤的易感性[68]。在仔猪模型中，新生儿缺氧缺血最初会激活自噬，但后来会损害自噬小体的清除，并导致神经元死亡[69]。
自噬在脑缺血再灌注损伤中扮演不同的角色(图3)。与线粒体吞噬相关的线粒体清除和下游细胞凋亡抑制是自噬在脑缺血再灌注损伤中的神经保护作用的原因。PARK2可能参与负责自噬保护作用的有丝分裂吞噬过程[70]。自噬负向调节Wnt/β连环蛋白通路，从而在神经缺血和缺氧中发挥保护作用[71]。
3.2.2.自噬-溶酶体途径在脑缺血中的不利作用
自噬-溶酶体途径在葡萄糖和缺氧剥夺以及局灶性脑缺血后受损的星形胶质细胞中被激活，这至少是星形胶质细胞存活率下降的部分原因[72]。窒息心脏骤停诱导的脑缺血再灌注增加海马细胞中溶酶体蛋白的表达和自噬体数量，并导致海马神经元损伤，这种损伤可通过自噬抑制和溶酶体抑制来减弱[73]。
RIP1K激活自噬-溶酶体途径并诱导坏死性下垂，这可能是脑缺血后神经细胞和星形胶质细胞死亡的原因[74]。内皮细胞在持续缺血损伤后受损，自噬-溶酶体信号至少部分被过氧亚硝酸盐介导的亚硝酸盐应激激活[75](图3)。
3.3.自噬-溶酶体途径与脑缺血的治疗
3.3.1.自噬-溶酶体通路的激活与脑缺血的治疗
缺血再灌注诱导自噬小体形成，抑制自溶酶体降解。线粒体融合蛋白Mitofusin2可以促进自噬小体的形成，促进自噬小体和溶酶体的融合，从而减轻缺血再灌注引起的损伤[76]。Rab7b，一种溶酶体相关的小RabGTPase，调节脑缺血期间的自噬，并提供针对缺血性脑损伤的神经保护[77]。在缺血性中风的动物模型中发现自噬通量受损。Pseudoginsenoside-F11通过减弱自噬溶酶体缺陷来改善缺血性脑损伤[78]。
鞘氨醇激酶2在脑缺血中发挥神经保护作用。它可以通过其BH3结构域与Bcl-2相互作用，从而将其与Beclin-1解离，随后激活自噬[79]。磷酸化的CAV1在氧化应激下与BECN1/Vps34复合物结合，从而诱导自噬的激活，这有助于其在缺血损伤中的神经保护作用[80]。神经元RhoGTPaserac1消融通过维持溶酶体保护缺血性脑损伤[81]。
白藜芦醇诱导依赖Sirt1的自噬，从而抑制NLRP3炎症小体的激活，从而保护脑缺血-再灌注损伤[82]。高同型半胱氨酸血症(HHcy)是脑缺血的常见危险因素。同型半胱氨酸抑制溶酶体膜蛋白的表达，从而导致溶酶体功能障碍和自噬缺陷，补充维生素B可以缓解这一问题[83]。CysC是内源性神经保护的关键决定因素，是一种很有前途的卒中治疗药物，卒中的治疗是通过保持溶酶体膜的完整性来介导的[84]。急性乙醇暴露可减轻脑缺血后酸中毒引起的神经毒性，这是通过自噬-溶酶体途径增加酸敏离子通道1a(ASIC1a)蛋白降解而介导的[85](表4)。
氧糖剥夺损伤后自噬小体积累增加，这是自噬小体形成增加和自噬小体清除减少，进而自噬小体堆积介导的。七氟醚后处理通过抑制自噬小体积累来保护缺氧缺糖损伤[86]。抑制自噬小体-溶酶体融合后，脑缺血诱导的CA1神经元死亡加剧。低氧预适应通过Rab7介导的自噬小体成熟保护神经元免受短暂性全脑缺血损伤[87]。
亚低温对缺氧-葡萄糖剥夺/再灌注后的海马神经元损伤具有保护作用，这是通过促进溶酶体功能和自噬通量介导的[88]。远程缺血预处理通过激活自噬-溶酶体途径保护脑缺血再灌注损伤[89]。
3.3.2.自噬-溶酶体途径抑制与脑缺血的治疗
MiR-和miR-通过溶酶体途径调节脑缺血损伤和自发恢复。MiR模拟物可以降低细胞溶酶体和自噬小体的表达，从而诱导自噬空泡的表达[90]。氨苯砜(DDS)是一种抗炎和抗氧化药物，通过自噬抑制紧密连接ZO-1的异常降解，抑制溶酶体积累，从而对脑微血管起到神经保护作用[91]。
2-(3‘，5’-二甲氧基亚苄基)环戊酮(DMBC)是一种新型的人工合成小分子化合物，能抑制脑缺血后组织蛋白酶B从溶酶体释放到细胞质中，从而保护神经元免受缺血性损伤[92]。组织蛋白酶B或组织蛋白酶L的选择性抑制剂CA-Me或Clik可抑制永久性大脑中动脉闭塞(PMCAO)后组织蛋白酶B或L从溶酶体释放到胞浆，并抑制星形胶质细胞中caspase-3的活化。抑制半胱氨酸组织蛋白酶B和L的激活可以抑制tBid线粒体凋亡信号通路，从而保护星形胶质细胞免受缺血损伤[93]。3-MA和麦芽汁可抑制自噬，保护星形胶质细胞免受缺血性损伤。抑制自噬诱导缺血星形胶质细胞表达溶酶体Hsp70.1B，从而稳定溶酶体膜，随后阻断组织蛋白酶-TBID-线粒体凋亡信号通路[94]。除了抑制组织蛋白酶B外，CA-Me还可能通过保持溶酶体膜完整性和抑制溶酶体破裂发挥神经保护作用[95]。
Fingolimod通过mTOR/p70S6K信号通路抑制缺血诱导的神经元自噬，并对脑缺血损伤提供神经保护[96]。枸杞多糖对原代培养的海马神经元的缺血再灌注损伤具有保护作用，其机制是通过PI3K/Akt/mTOR途径抑制细胞凋亡和自噬细胞死亡[97]。Cornin还通过调节PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制缺氧和缺糖后SH-SY5Y细胞的自噬[98](表5)。
高压氧(HBO)抑制自噬活性，抑制凋亡和坏死水平，从而对缺血性脑损伤提供神经保护[99]。
七氟醚后处理抑制溶酶体组织蛋白酶B的激活和释放，减轻脑缺血再灌注后反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成[]。
4.脑缺血时泛素蛋白酶体通路与自噬溶酶体通路之间的串扰
泛素化是引导错误折叠的蛋白质进入泛素-蛋白酶体途径和自噬溶酶体途径的适当降解系统的共同成分[]。此外，这两条途径通过相应的泛素标签识别它们的底物。K48连接的泛素链主要被引入作为泛素-蛋白酶体途径的信号，而K63连接的泛素链被认为是自噬降解的信号[,]。尽管它们的功能模式和它们的泛素标签为底物识别-排列不同，泛素-之间存在着串扰蛋白酶体途径和自噬溶酶体途径在脑缺血的发病机制中。
一方面，关于泛素-蛋白酶体途径和自噬-溶酶体途径之间功能联系的初步证据表明，抑制一个途径可以导致另一个途径的代偿性上调[]。这可以在体内和体外的脑缺血模型中观察到。刘等人证明高水平的HDAC6和BAG1/BAG3比率决定了在脑缺血10分钟和30分钟之间从蛋白酶体途径到自噬的转换[59]。此外，MG抑制泛素-蛋白酶体途径可以激活自噬并诱导初级神经元中侵袭体的形成[]。此外，Quirogaetal.。提示HERP(一种内质网应激诱导的应激蛋白)通过调节E3泛素连接酶Hrd1在介导自噬调节因子Beclin-1蛋白酶体降解中起关键作用。他们进一步证明，在细胞葡萄糖饥饿模型中，HERP的耗尽或可能的抑制导致Beclin-1蛋白酶体降解减少，从而触发补偿性自噬上调[]。
另一方面，有丝分裂也是一种显著的生物学现象，涉及泛素蛋白酶体途径和自噬-溶酶体途径，因为泛素-蛋白酶体活性已被证明是制备线粒体选择性自噬的先决条件[]。这种情况在脑缺血中也可以观察到。Lan等人。我们的研究表明，脑缺血后的严重细胞应激可导致PINK1在线粒体外膜上显著聚集，随后Parkin磷酸化，进而泛素化线粒体靶标，并促进线粒体的自噬降解[]。
5.结论和未来方向
总而言之，这篇综述为脑缺血后泛素-蛋白酶体途径和自噬溶酶体途径的作用提供了新的见解。脑缺血导致这两条通路功能障碍，最终导致错误折叠蛋白堆积和神经元坏死、凋亡。这两条通路的调节可能是许多治疗药物和途径发挥抗脑缺血作用的重要机制。
未来研究的挑战是确定在脑缺血损伤中介导凋亡和氧化损伤相关蛋白降解的关键因素，以及通过自噬溶酶体途径介导线粒体、内质网和高尔基体降解的特异性受体。为了实现这一点，质谱可以用来定量分析在脑缺血期间细胞器上改变的蛋白质，特别是那些表达增加的蛋白质。
同时，未来的研究还需要明确泛素-蛋白酶体通路和自噬-溶酶体通路在脑缺血不同时间点的动态变化，这将有助于我们确定它们在脑缺血损伤中的具体作用。这些未来的研究将发现针对这两种途径维持蛋白质稳态的新措施，并为治疗脑缺血相关疾病提供新的途径。
参考文献：见文献。
薛定谔的西瓜
