卒中的学术性研究是从年代开始的。在年以前有些各例报道和一些小的临床研究，但在研究方法上缺欠太多，主要是经验报告，表面现象，科学性不高。ClarkMillikan在年创建Stroke杂志后，对文章的评审开始了，科研渐渐走上正轨，质量慢慢提高。年代在神经保护的原则下，北美，西欧和日本出现了大量的卒中临床试验。不仅促进了临床研究，也同时反馈于基础，基础科学卒中研究也开始受到重视。卒中学者们建立了各种缺血和出血性动物模型，检验了大量药物和其他治疗手段，提出了很多的新机理和治疔方向。真的是你方唱罢我登场，气氛热烈，激情澎湃。如前所述，80年代到年是卒中历史上的第二次革命，神经保护的时代。从RogerSimon年在科学杂志上报道阻断钙离子通道尤其是NMDA受体可以保护神经元不死后，一场轰轰烈烈的卒中临床试验的大革命开始了。在美国华盛顿大学神内主任韩裔DennisChoi的率领下，医生们试验MK-和其他钙离子阻断药，此起彼伏，层出不穷。当时很多卒中大师们都以为有了神药（SilverBullet)，从此高枕无忧了。结果MK-毒性太大，其他药物并未取得期待的疗效。后来找出临床试验的各种问题和困难后再试验，如加强样本计算，增加神经功能评价手段，试验各种时间窗和剂量，选择病人分类等，仍然不能成功。不仅仅是钙离子通道的药物，针对其他机理的药物，包括抗氧化，抗炎症，保护细胞，促进组织生长等也全都失败了。虽然这些临床试验都失败了，但是经过大规模临床试验，验证和完善了临床试验的方法，培养了临床试验的人才，也引导提出临床前实验的新概念，虽败犹荣。在年澳大利亚的DavidHowells和InternationalJournalofStroke主编GeoffreyDonnan的团队总结了近年来在动物卒中模型检验过而有神经保护作用的药物共个，其中十分之一(种)在临床卒中病人身上试验过，但是全部失败。Howells和Donnan认为事情的关键是这种药物在临床前动物实验时的效果并不好于根本没有上临床试验的那种药物。他们认为临床试验药物选择出了问题。但反向看去那没上临床的种药物在动物模型上的疗效也不比上了临床的种药物更强。所以药物选择的方式不科学，但也不能算错。Howells算了一笔账。在过去的几十年，全世界各药物公司和政府在开发卒中药物上一共投入了大约亿美元，近个亿的人民币。除了溶栓剂rTPA外，其他都失败了。但是rTPA并不是神经保护药，反而有神经毒性并增加病人脑出血。大量的失败造成药物公司巨额损失，其中有个公司叫UpJohns因此倒闭。其他大公司纷纷关闭卒中研究组。药厂对卒中研究敬而远之，甚至谈虎色变。不仅停止自己研发，对大学和研究所的支持也削减了，连对卒中会议的资助都砍了。一时间风声鹤唳，卒中研究世界气氛低迷，前景无望。的确，现在的工业价格是一只老鼠实验后为$，确定一个药物成分是否有效需要只老鼠，也就是万美元。但是在卒中上则更难更贵，因为如果想鉴定出10%的药物效果，在80%的power内，每组需要高达只老鼠。比如正常模型是30%梗死，减少10％则是3％，而造模的误差远大于3％。卒中治疗失败是谁的错？不能治好病人要基理有何用？NIH以机理驱动寻找神药（SilverBullet)的原则方针是不是错了？今后是否应该多药同上，多靶点同步或分步干预？为什么卒中转化研究错了和什么是错误的根源？从官方到民间，从大学到公司，大家都在寻找原因。当然，第一个被指责的就是动物实验，因为大多数药物都是先在动物身上检验过的，证明是有神经保护效果的。为什么这些药物对卒中病人无效？美国的NIHNINDS总结出无数的可能性，挑大的说是动物年轻，基本情况一致，健康，用药时间早，而病人年老，病人之间差异大，多伴有其他疾病，用药时间难控制等。其他的原因则是基础科学研究人员实验错误，包括样本量小，选择结果，没有随机和双盲。另外在产出的压力下基础科学研究人员造假也是可能性之一。于是从NIH领导到各卒中杂志主编纷纷写文批评基础研究者的错误并提出改正的办法。同时NlH进行改革，减少卒中大项目如PPG，分钱立项支持年轻人申请课题，强调转化研究等，但成效不大。在美国拿到第一个NIH课题的年龄仍然高居在45岁。相比之下中国的NFSC对青年的支持力度大多了。在过去的二十年（年开始）美国NIH分管卒中的是个女强人，叫StoryLandis。她大力支持转化并大幅度减少基础研究，意愿是把钱用到刀刃上。她年在自然杂志与多人署名发文章批评并要求基础卒中研究人员改变过去松散的研究方法，强调随机双盲和样本量计算，公母动物都研究和测试血中药物浓度等。与她遥相呼应，Stroke主编MarcFisher与JCBFM主编UlrichDirnagl共同署名在Stroke上发编者按提出卒中研究的临床前试验。他们要求国际性多中心随机的临床前试验等。今年起，StoryLandis离任，几乎是出师未捷人先退，也证明抗卒中之难，难于上青天。新上任的美国卒中官方领袖WalterKoroshetz曾经是哈佛大学的教授，对卒中临床和基础研究很熟习。本人认为虽然这些建议都在正确的方向上，也都有可圈可点之处，但还不足以改变转化卒中的进程。转化卒中研究需要一场新的革命，一场大手术，从动物模型的建立上，从与临床结合的交点上，从病理生理的理论上，从临床前试验的管理上都需要重新认识，重新讨论，重新验证，重新实施。这些问题我在年9月北京的第一届香山卒中会议和10月重庆的第四届盘古卒中会议上都做了部分讨论。要达到的目标是临床前动物实验研究必须与临床试验在各个主要领域保持一致。目前全世界各国卒中研究人员所用的动物模型基本上是一样的：线栓大小鼠脑缺血再灌注模型为主。这个模型容易制作，重复性较好，与缺血性脑卒中溶栓取栓后病理生理近似。在此基础上又延伸出大动物模型，更接近人类；血栓模型，更接近病理，也可以检验溶栓药物；和分枝永久缺血模型，病灶稳定，与大多数病人无血管再通相符合。脑出血则主要是两个模型，打血摸型，把自体血打入基底核，血量可以控制，但是没有血管损伤，能打进的血少，病情轻，没有血肿扩大。另一个打?元酶分解血管造成出血，有血管损伤，血肿大，病情重，有血肿扩大但胶元酶分解的是小血管。两个模型各有千秋。蛛网膜下腔出血模型则主要是线穿模型，造成大动脉穿破，颅内压上升，大出血，有一定的死亡率。这些模型都已经成熟，与临床病理生理近似。第一个问题是临床前动物实验与临床救治的交接点。缺血性卒中病人可以分为两大类，绝大多数是无自溶又不能溶取拴或溶取栓失败的病人。动物模型容易做但临床前治疗的方向不同，重点应该是恢复血流和促进侧枝循环。首先对有一定半暗带的病人应该争取晚通，复合手术，球囊扩张，搭桥等。其次促进侧枝循环。能否用介入的方式增加侧枝循环？有没有专门打开侧枝循环的药物？另一类是自通或者溶拴取栓成功的病人。模型可以是简单的线栓再通，也可以是血栓模型经溶栓或取栓后再通。针对这类病人的临床前研究的重点是不同的，神经血管保护应该是重点，基础一直做的很好，但临床转化问题大，主要是需要选择再通后的病人来检验药物治疗。同时需要预防过度灌注和出血或治疗再通后无灌注。治疗应该减少动脉过度灌注，增加静脉输出，降低静脉压，增开静脉侧枝循环，保护毛细血管等。最后，这两类病人的康复是否有区别，是否应该制定不同的临床前康复促进方案？总之，临床前研究一定要与病人类型紧密结合，而过去神经保护药物主要是在缺血再通的模型上。临床上应该遵循基础的研究成果，把神经血管保护药物也相应的用于再通后的病人。对无早期再通的卒中病人也应该根据病理生理分别处理，考虑晚通，侧枝循环，而不应该是一统的神经保护。第二个问题是在梗死灶大伴脑水肿的病人，需要纠正过去只强调动脉的病理生理。动脉是阳，静脉是阴，阴阳平衡，活血化淤。当卒中伴脑肿胀时，颅内压增高，但远小于动脉压所以对动脉血流几乎无影响。但高颅内压对静脉影响很大。根据Monro-Kellie定律和StarlingResistor理论，静脉受压后导致静脉压力上升，高静脉压造成两个恶性循环。一是毛细血管破裂，脑出血肿胀，进一步提高颅内压和静脉压。二是静脉高压造成回血不畅，引起全身性血压升高和脑动脉扩张，促进更多血液入脑，进一步增加静脉压。其他因素有卒中后近端和下端动脉平滑肌表型改变，收缩力下降，脑动脉失去自主调节功能；动脉阻塞血流减少造成静脉內皮细胞表型改变促进血栓形成；近40-50％正常人可能有静脉窦或深静脉一侧变异狭窄，当动脉血流增加时，静脉代偿能力不强；这些因素都会增加静脉压，减少静脉血回流而导致病情加重。因此，我们需要研究静脉在急性动脉性大面积卒中时的作用和功能。静脉回流受阻可能比动脉缺血造成的脑组织的损伤和影响更大。阴阳平衡，动静和谐，将在战略上提高对卒中病理生理和治疗方案的认识和实施。在过去十年间UCLA的DavidLiebeskind提出侧枝循环与卒中预后尤其是取栓预后的关系，但主要是重视动脉。Liebeskind比其他人更有远见，至少他也讲静脉。在Liebeskind的影响下，加拿大的AshfagShuaib团队制定了溶取栓时静脉侧枝循环评分，发现静脉侧枝循环与预后有独立的直接关系。另外去骨瓣减压手术的一个主要作用其实也是为了保持静脉通畅。第三个问题是在中国应该建立临床前再实验中心。我三年前在欧洲多中心临床前试验的基础上提出临床前再实验单中心，七步方案（简单例出为内源性再实验，外源性，大动物，合併，其他病理，已知药物，人的标本再实验），应该优于目前在欧洲北美已经开展的少数几个临床试验。理论上是科研的三个环节问题，环节一是课题申请，由政府组织管理，政府如NSFC可以提出重点方向，学者们申请经审评决定。学者们可以自由申请但政府统一管理。总之在政府管理之下。环节三是产出评价，由药监局SFDA管理，在美国是FDA。两个基本评价标准，药效和副作用，有效而副作用小的取胜。但是最重要的环节二是实验转化实施一直则是无政府，由学者自由决定。成果的评价标准居然是荒唐的论文的分数和在中国是否在省部国家获奖。结果真伪，能否转化，无人问津。有的学者有心转化但无力进行。所以转化卒中研究成了八仙过海，各显神通。结果有的动物实验药效一般的上了临床试验；基础实验出现误差，选择阳性结果甚至造假的反而进入临床试验。而90％在动物实验有效的药物在变成了文章之后不了了之。在某种程度上讲，发表文章成为转化卒中研究的最终目标。但学者自主的优点则是放开思想去创新。所以，在不干预学者科研的前提下，中国应该有这样一个再实验中心，来认证和再检验学者们报道有前途的药物。这样一个独立的机构，使用七步临床前试验将找出有效药物，然后进入临床一期试验。这样做不仅可以节省资源，病人也会减少痛苦，而且学术成果也得到转化。这个中心只能由政府或学会来操作，独立于科研机构之外。刚成立的中国卒中学会应该考虑承担建立这个中心，在世界上首先做卒中药物临床前再检验来验证和完善实验室的结果。总之，在上述的三个方面同时入手，进行卒中转化研究的战略改变，希望国家自然科学基金委员会和新成立的中国卒中学会能对此进行支持。如果能在中国发生，我们中华卒中事业将再前进一步，立身卒中世界之林指日可待。
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