再灌注是急性缺血性卒中治疗的重点，治疗的方法有静脉溶栓（IVT）和血管内治疗（EVT）。卒中患者得不到再灌注治疗最常见的原因是患者就诊的时间超过了批准或建议的时间窗。大约1/5的卒中患者醒后出现症状，意味着症状出现的时间是未知的，称为醒后卒中。这些患者在过去几年中被排除在有效的再灌注治疗之外，但最近的随机试验表明，如果在先进的影像学指导下，这些患者也可以接受IVT和EVT治疗。本综述重点讨论了不明发病时间卒中患者的最佳影像学选择。
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年以前IVT和EVT治疗的状况
年，IVT首次被证明对症状出现后3小时内的急性缺血性卒中有效。ECASS-3研究将年的治疗窗口延长至4.5小时。
关于EVT的试验，第一个显示阳性结果的是MRCLEAN试验，其针对6小时内（离最后正常的时间）就诊的颅内颈内动脉或大脑中动脉闭塞的患者。年的指南支持对NIHSS评分≥6分，ASPECT评分≥6分，且能在发病后6小时内开始治疗的患者进行治疗。
但实际上，研究人员和临床医生一直在试图通过影像检查来扩展IVT和EVT的治疗时间窗。
影像模式与不匹配概念
用于评估卒中患者不匹配的影像学主要有三种：灌注核心不匹配、临床核心不匹配和弥散加权-液体衰减反转恢复（DWI-FLAIR）不匹配。
1.灌注核心不匹配
灌注核心不匹配是确定潜在可挽救有梗死风险的组织作为再灌注治疗的靶点，也被称为半暗带。缺血半暗带或有梗死风险的组织的特征是严重的低灌注，如果不能及时再灌注，很可能会导致死亡，但这些组织在影像检查的时间点还没有梗死。缺血核心，即损伤已经不可逆的组织，在磁共振成像（MRI）上为DWI阳性病灶；在ADC图上，核心通常被定义为弥散受限在x10-6mm2/s以下的区域。然而，DWI病灶逆转或正常化的报告很少，对于临床应用而言，DWI病变是急性梗死核心的最佳影像相关性指标。
计算机断层扫描（CT）不能对急性期梗死核心进行检测，其可能显示早期缺血征象，但也可能无异常（尽管已经存在缺血损伤）。CT灌注可用来显示缺血核心，灌注最不足的病灶被认为与梗死核心相匹配。灌注成像参数包括脑血流量（CBF）、脑血容量和平均通过时间。
梗死核心一般可见脑血流量减少、平均通过时间延长、脑血容量减少。相比之下，半暗带组织平均通过时间延长、脑血容量正常、脑血流量有所减少。但这些指标的阈值对其应用造成一定影响。最常用的方法是将梗死核心定义为CBF降低至对侧大脑半球相应区域组织的30%以下。但在一些病例中，严重CBF降低的病灶如果及时再灌注，最终会逆转而不会梗死。其他研究表明，绝对脑血容量2.0mL/g是确定梗死核心的最佳阈值。
在最近的试验中，半暗带被定义为不包含在核心区的区域，并且残余功能Tmax的延迟大于6s。半暗不匹配通常被定义为核心70mL，半暗/核心的比率1.2（意味着低灌注病灶体积至少比核心大20%），低灌注病灶体积至少为10mL（图1）。
图1利用CTP进行灌注研究。
A.缺血表现为左半球低脑血流量（CBF），平均通过时间（MTT）延长。脑血容量（CBV）相对正常表明该组织可能尚未梗死。B.同一患者用自动软件RAPID计算灌注参数。左侧：紫色表示梗死组织的体积（CBF对侧半球30%），测量值为5mL。右侧：绿色体积表示半暗带（Tmax6s）。该体积计算为ml。由于核心70ml，半暗带10ml，并且半暗带/核心的比率1.2，因此该患者可接受治疗。
2.临床核心不匹配
患者的症状来自于核心区和半暗带。在某些患者，影像可能只允许评估核心区。如果临床功能非定位于核心区，则存在临床核心不匹配。
根据灌注核心不匹配给予治疗的研究发现，不匹配比率的增加并不对良好结局造成影响，更多地依赖于核心或DWI阳性病灶，因此提出了临床核心不匹配的概念。
3.DWI-FLAIR不匹配
DWI-FLAIR不匹配是另一种识别可能受益于再灌注治疗的方法。在缺血性卒中几分钟后由于细胞毒性水肿，DWI呈高信号改变。而在脑缺血发作数小时后，FLAIR才会呈阳性，显示出明显的实质高信号改变。DWI-FLAIR不匹配（图2），即DWI上可见缺血性病变（DWI阳性），而相应区域在FLAIR序列上没有明显可见的高信号（FLAIR阴性）。
图2两例醒后卒中，症状出现时间未明。
A.梗死灶在弥散加权成像（DWI）上可见，但在液体衰减反转恢复（FLAIR）上不可见，这是DWI-FLAIR不匹配的典型模式。发病时间可能在4.5小时以内，因此可采用溶栓治疗。B.FLAIR上可见梗死灶（无DWI-FLAIR不匹配），因此，患者被排除在治疗之外。
针对IVT的试验
1.灌注核心不匹配试验
一些临床试验已经使用灌注核心不匹配来指导IVT在延长或未知时间窗的应用。总的来说，灌注核心试验的结果并不如意，只有EXTEND试验是阳性。该研究中65%的患者为醒后卒中患者，因此，可以参考EXTEND试验标准，以确定醒后卒中患者（定义为睡眠中发病，醒来有症状，至接受治疗如果在4.5-9小时内，则纳入EXTEND）是否符合治疗标准。治疗效果中等，达到mRS0-1分的NNT为17。重要的是，这项研究还报告了70%的患者有大血管闭塞（LVO）。基于下述的DAWN和DEFUSE-3试验，这些患者很可能是EVT的候选者。
2.DWI-FLAIR不匹配试验
WAKE-UP试验证实了DWI-FLAIR不匹配筛查对醒后卒中疗效的作用。该试验得到阳性结果，NNT为9，与3小时时间窗的IVT疗效相当。在本研究中，如果患者的发病时间未知，且离最后一次正常时间超过4.5小时，则纳入研究，并进行MRI检查。如果DWI-FLAIR不匹配，则进行随机分组。例经MRI筛查的患者中有例（37%）接受了治疗。DWI阴性（例患者）是纳入的排除标准，但其中一些患者在本研究之外接受了治疗，因为他们存在卒中的临床症状或影像学征象，如灌注不足或FLAIR扫描显示血流缓慢。因此，符合治疗条件的患者可能高于37%。
WAKE-UP研究中DWI-FLAIR不匹配模式的评估只需要神经科医生目测评估，无需特定软件的后处理。各中心的神经科医生和中心影像阅读小组的评估结果高度一致（74%）。在日本，THAWS试验采用了与WAKE-UP相同的模式，观察了低剂量阿替普酶（0.6mg/kg）的疗效。该研究计划纳入例患者，但在WAKE-UP发布后停止试验。该研究纳入了例NIHSS中位数为7的患者，结果显示IVT不能明显获益，但尽管缺乏临床益处，阿替普酶治疗组的再通率较高（73.7%vs.40.9%）。
MR-WITHENT是一项开放标记的MRI选择研究，该研究对FLAIR高信号进行量化，与对侧镜像区域相比较，信号强度的比值必须1.15才能纳入。本研究是一项安全性研究，其主要结局是症状性颅内出血（1/80例）。结论为基于该影像模式的治疗是安全的。
有研究对WAKE-UP试验纳入的患者通过灌注扫描以明确有多少患者符合上述EXTEND试验的纳入标准。WAKE-UP试验未要求醒后患者进行灌注扫描，总人数中有例接受了灌注扫描。其中48%有DWI-FLAIR不匹配，只有28%存在DWI灌注不匹配。如果选择DWI-FLAIR不匹配而非DWI（核心）灌注不匹配，意味着醒后卒中患者治疗的机会增加一倍。
针对EVT的试验
1.临床核心不匹配
如前所述，EVT的治疗窗口最初为6小时，但年美国心脏协会/美国卒中协会指南将治疗时间窗扩大到24小时。
自症状出现后或离最后一次正常6-24小时就诊的LVO患者，DAWN试验采用了临床核心不匹配模式筛选患者，结果显示如果缺血核心较小且临床症状严重，则能显著获益。纳入标准按年龄和核心梗死大小分层如下：
（1）年龄≥80岁，NIHSS≥10，梗死体积21ml
（2）年龄80岁，NIHSS≥10，梗死体积31ml
（3）年龄80岁，NIHSS≥20，梗死体积51ml
ITT组达到mRS评分0-2的NNT为2.9，而醒后亚组（55%）治疗效果相似（达到mRS0-2的NNT为2.6）。
2.灌注核心不匹配
DEFUSE-3纳入了LVO患者，这些患者在症状出现后或离最后一次正常6-16小时内就诊。所有患者接受CT或MRI灌注扫描，核心体积70ml，半暗带（＞15ml）与核心体积之比1.8的患者随机分组。结果显示达到mRS评分为0-2的NNT为3.6。
不明发病时间患者的影像学选择
不明发病时间的卒中患者是急诊室的常见情况，也是再灌注治疗决策的挑战。大约有20%的急性缺血性卒中患者出现症状的时间未知，其中大多数人醒来后才确认卒中症状。治疗窗口的线索可以从行为学表现中得到。
如果不能明确发病时间，临床上就面临这样一个问题：应该进行哪些影像以提供最佳的数据来指导再灌注决策？表1列出了使用不同影像模式的各种参数。
MRI使用禁忌为DWI-FLAIR不匹配的使用带来了障碍。尽管如此，一项针对LVO患者的研究显示，只有12%的患者无法进行MRI扫描。此外，CT广泛使用，而MRI可能仅在三级中心可用，在确定不明发病时间卒中患者的局部影像方案时，也需加以考虑。
对于发病时间未知，而离最后一次正常时间大于4.5小时的卒中患者，MRI是最佳选择，可使用DWI-FLAIR不匹配和半暗带不匹配进行临床决策。DWI-FLAIR不匹配还可以识别腔隙性卒中或无可见灌注损伤的患者，这些患者可能从IVT中获益。如果患者有LVO，可以在MR血管造影上看到，如果应用MR灌注，可以根据DAWN标准使用临床核心不匹配模式或灌注核心不匹配模式选择患者进行EVT治疗。
如果MRI检查有困难，或者患者有MRI禁忌症，CT/CTA和CT灌注是一个很好的选择。首先进行CT平扫以排除出血或大面积、已明确的缺血性病变。术后立即行CTA和CT灌注。在没有LVO的情况下，IVT纳入标准可参考EXTEND试验；如果存在LVO，则可参考DEFUSE-3的标准。决策流程图如图3所示。
图3不明发病时间卒中的影像学检查。
使用磁共振成像（MRI）可确保获得治疗的患者人数最多。（1）醒后标准：起病时间不明，离最后一次确诊时间4.5h。（2）DAWN标准：发病或离最后一次正常时间为6-24小时。年龄≥80岁，NIHSS评分≥10分，梗死体积21ml；年龄80岁，NIHSS评分≥10分，梗死体积31ml；年龄80岁，NIHSS评分≥20分，梗死体积51ml。（3）DEFUSE-3标准：发病或离最后一次正常时间为6至16小时。核心体积70ml，半暗带/核心1.8，灌注不足15ml。（4）EXTEND标准：发病或离最后一次正常时间4.5-9h，核心体积70mL，半暗带/核心1.2，灌注不足10mL。
小结
在有效再灌注时代，我们面临的持续挑战是扩大治疗范围，使尽可能多的患者能够受益于及时的再灌注。考虑到大量卒中患者的发病时间未知，更好地评估这些患者是不能忽视的。使用MRI或CT灌注的先进成像技术可以指导症状出现时间未知的卒中患者进行有效的再灌注治疗。
原文索引：ClausZ.Simonsen,ThabeleM.Leslie-Mazwi,G?tzThomalla.WhichImagingApproachShouldBeUsedforStrokeofUnknownTimeofOnset?Originallypublished11Dec推荐文章
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