李萧彭米林翻译张丽娜校对
摘要
目的：接受静脉-静脉体外膜肺(VV-ECMO)治疗的患者出现神经相关性事件的发生率及其对患者影响目前尚不清除。因此，本研究探讨VV-ECMO患者发生脑功能并发症的流行病学、危险因素及其影响。
方法：我们开展了一项观察性研究，探讨在某三级转诊中心中(-)是否接受VV-ECMO的患者发生神经功能相关的并发症（缺血性卒中或颅内出血），并进行系统性综述。
结果：在例接受VV-ECMO的患者中，18例在ECMO治疗过程中出现脑功能并发症（15例可评估）其中10例脑出血(7.5%)，3例缺血性卒中(2%)，2例颅内弥漫性微出血灶(2%)，分别发生在开始ECMO治疗后3(1-11)，21(10-26)，36(8-63)天[中位数(四分位数间距)表示]。颅内出血与入ICU时肾功能衰竭、ECMO启动时PaCO2快速下降独立相关，但与年龄、合并症及凝血功能障碍无关。与40%没有神经功能事件的患者相比，7例(70%)颅内出血及1例(33%)缺血性卒中患者死亡。系统性综述也发现类似的颅内出血发生率(5%)。
结论：VV-ECMO患者出现神经功能事件的发生率高。其中颅内出血的发生率高，且发生较早并伴有更高的死亡率。由于其与高碳酸血症快速下降独立相关，在ECMO启动时应避免二氧化碳快速下降，但其具体的作用仍有待确定。这些发现可能会给VV-ECMO患者的治疗过程中带来较大意义。
关键词：ECMO；急性肺损伤；颅内出血；脑卒中；高碳酸血症
前言
近年来静脉-静脉体外膜肺(VV-ECMO)在治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者中的应用不断增加。在ECMO支持期间的并发症中，神经系统损伤占有重要地位，可能与其导致死亡率的增加和长期功能后遗症相关。在一项具有里程碑意义的观察性研究中，年H1N1流感导致的难治性ARDS患者予以VV-ECMO治疗后发现大多数死因归因于颅内出血。截至目前,只有2项研究专门探讨ECMO支持治疗期间神经功能并发症，均提示脑损伤的发生率高。而这些观察性研究均是关于静脉-动脉ECMO(VA-ECMO)，且研究对象多数是心脏术后或心脏停搏的患者。关于VV-ECMO出现神经系统并发症的研究几乎均是病例报道。
目前在VV-ECMO期间发生的神经功能并发症缺乏流行病学数据，我们拟进行回顾性研究通过收集大型VV-ECMO患者治疗期间相关信息，探讨脑功能损伤发生率、发病率、死亡率及危险因素。此外我们还将所有报道关于VV-ECMO相关的神经系统并发症进行系统性综述。
方法
纳入-年入住ICU并接受VV-ECMO支持的患者。由于任何类型的循环辅助都可能因为血栓，尤其是由栓塞导致的脑梗塞而变得复杂，因此我们排除了在V-VECMO运行前、运行中和运行后接受VA-ECMO（外周或中心）、左室辅助装置(VAD)、双心室辅助装置(BiVAD)或是人工心脏治疗的患者。包括从VA-ECMO换为VV-ECMO以及VV-ECMO换为VA-ECMO的患者均被排除。研究期间收集患者入ICU时及期间的病史，临床体查和生化检查结果，尤其是在ECMO支持期间任何情况发生都将记录在ICU数据库中。
我们将在ECMO期间发生任何的神经系统改变定为神经系统并发症，包括：任何类型的卒中（体查出现偏瘫、瞳孔散大、双侧瞳孔大小不等、双侧肢体不对称），同时也包括精神错乱、谵妄、癫痫、撤除镇静药后仍昏迷。患者根据颅脑影像是否存在脑损伤分类(如无脑损伤、缺血性卒中、颅内出血、微初血）以及分组进行比较。
ECMO循环
体外循环系统包括：聚氯乙烯管、膜式血氧交换机、离心泵、引血和回血管路，空氧混合器用于膜肺氧合。所有患者均是经两个位点的经皮静脉导管置入。引血管从股静脉（至下腔静脉）置入，回血管经是颈内静脉（至右心房）置入。
ECMO治疗时的患者管理
ECMO启动前2小时和启动后的2个小时监测患者血气分析。
每位患者执行相同的抗凝治疗方案：在ECMO启动时予以肝素IU首剂负荷，然后持续泵入普通肝素。肝素的剂量每日根据活化部分凝血活酶时间(aPTT)（目标是标准参考值的1-1.5倍）和患者临床耐受度进行调整;一旦发生出血，停止泵入肝素,一旦出血控制即重新开始泵入肝素。出血导致停止肝素的决定由患者的管床医生判断，包括根据任何临床出血(ECMO置管口处、中心静脉置管和动脉置管周围、气管分泌物中、耳鼻处和咽喉处)对血流动力学有无影响和血红蛋白量有无下降。若aPTT比值(患者/对照)＞2.5定义为抗凝过度（对应绝对值≥80s）。
有经验的体外循环治疗师每日检查膜式血氧交换机和循环，并根据以下任一情况出现进行调整：纤维蛋白沉积和栓子对血氧产生危害，血小板计数(低于/mL)或纤维蛋白原水平(低于1.5g/L)显著下降，或出现明显的血管内溶血(血浆游离血红蛋白在两个不同的时间段内均大于mg/L，且无其他机械性溶血的诱因）。
管床医生和护士每天会对患者进行常规的神经系统检查。医生在撤除镇静剂后每日对患者进行至少1次的神经系统检查，包括格拉斯哥昏迷评分、口头指令的反应或疼痛反射、腱反射、脑干反射、足趾反射、睁眼和瞳孔检查。护士负责每4个小时评估瞳孔大小和瞳孔对光反射，并记录意外事件的发生（如癫痫、谵妄、镇静药物撤除后仍昏迷等）。一旦出现某个神经系统症状，在6小时内进行颅脑CT扫描检查（包括但不限于神经系统检查的变化、瞳孔散大、双侧瞳孔大小不等、癫痫、谵妄、意识障碍及撤除镇静剂后仍昏迷等）。
文献筛查
本研究通过PubMed检索MEDLINE数据库进行系统性综述。使用的检索词是ECMO、VV-ECMO、体外循环氧合。有关本综述的方法和结果请见电子版的补充材料。
统计方法
符合正态分布的变量用平均值和标准差(mean±SD)表示，偏态分布的变量中位数和四分位数间距[medians(IQR)]表示。组间比较计数资料使用t检验或U检验，计量资料使用卡方检验。对于二分变量，中位数即为两组数据的界值。使用logistic回归分析检验各单变量对颅内出血是否有影响（使用后退法、阈值设为P＞0.05）。影响因素的P≤0.10则纳入Cox回归分析模型，并纳入先前报道过与颅内出血强相关所有单变量。模型内各变量之间的相互作用若较大，则会从模型中排除。最终模型内纳入了入ICU时肾功能不全、PaO2和PaCO2变化三个变量，并根据敏感性分析将最低值的血小板计数、纤维蛋白原水平和凝血酶原水平纳入模型。并使用Cox回归模型分析了另外两个结局指标①无颅内出血的ICU死亡率；②复合结局，即颅内出血或ICU死亡率。统计学分析软件采用SAS5.0和SPSS11.5，当P值0.05时认为差异有统计学意义。
伦理审查
根据我院伦理审查委员会（保护受试者委员会）的伦理学标准，由于本研究属观察性研究，未对患者的诊断及治疗策略产生影响，在获取人口统计学资料、生理数据和临床结果时，不需要患者的知情同意。
结果
在研究期间，共例患者予以ECMO支持治疗。表1是患者基线特点。其中23例因先前存在神经疾病或在神经系统检查前死亡而被排除。VV-ECMO支持期间有25例患者(19%)发生神经系统并发症（见图1）。其中3例临床脑死亡患者，经脑电图确诊，未行脑影像学检查，因此缺血性卒中不能排除。
剩余的22例患者完善了颅脑影像学检查（21例CT检查，1例撤除ECMO后行MRI检查），5例其他患者无临床症状完善CT检查（其中1例因颅脑外伤行随访检查）（见图1）。颅脑影像结果作为临床神经功能特征列于表2中。其中10例患者的颅脑影像结果是正常；10例颅内出血，脑实质血肿(n=9)，蛛网膜下腔出血(n=1）；3例缺血性卒中；2例颅内弥散性微处血灶以及2例脑水肿（2例患者脑损伤均是在ECMO之前出现，1例在ECMO7天前发生脑外伤，ECMO前发生脑水肿；1例在ECMO2天前因长时间的心脏停搏致脑缺氧引发脑水肿）。
因此，例患者中有18例(13%,95%CI7.3-18.7%)是在ECMO期间出现脑功能并发症（3例脑死亡无脑影像，10例颅内出血，3例缺血性卒中，2例颅内弥漫性微处血灶）。表1展示了患者在ECMO期间是否发生任何类型神经功能事件的特点。在ECMO期间出现神经系统并发症（尤其是颅内出血）的患者，与无相关事件的患者相比，他们往往年龄更大，并且更多的发生在入ICU时合并肾功能不全。两组之间其他参数没有差别，尽管颅内出血的患者有较高死亡率和从ECMO启动到神经功能并发症的发生时间更短。
表1入院患者特征，VV-ECMO期间凝血障碍及脑损伤患者结局
结果以平均值±SD表示，数量（％）或中位数[第27-75百分位四分位数范围]SAPS简化急性生理评分，VV-ECMO静脉体外膜肺氧合，MV机械通气，ARDS急性呼吸窘迫综合征，PT凝血酶原时间，ICU重症监护病房a组间比较的P0.05b当相应的败血症相关器官衰竭评估评分2时，认为存在器官衰竭cECMO之前或期间的最差值d使用脑成像日期计算神经事件的时间
表例患者脑影像学结果及相关的临床特点
颅内出血的患者
由于颅内出血在神经功能事件中占主要地位，我们将专门分析10例颅内出血患者并探讨识别与并发症相关的危险因素。图2描述了ECMO启动前和启动后，有无颅内出血的两组之间的pH、PaCO2和PaO2变化情况。比较有无颅内出血患者，研究发现，颅内出血组在ECMO启动后有更高的PaO2[medians(IQR)20(4.7-52)vs.58(19-)mmHg;P=0.04]，以及PaCO2下降，但不显著[medians(IQR)-24(-15to-38)vs.-33(-28to-38)mmHg;P=0.06]，但在ECMO启动后pH无明显变化[medians(IQR)0.17(0.09–0.26)vs.0.26(0.12-0.29);P=0.26]。
图2.10例颅内出血患者（阴影框）和剩余例（白框）静脉体外膜肺氧合（VV-ECMO）开始时气体交换参数变化。a.绝对pH值变化定义为ECMO后发病的pH值-ECMO前pH值。b.绝对PaCO2变化定义为ECMO后发病PaCO2-ECMO前PaCO2。c.绝对PaO2变化定义为ECMO后发作PaO2-ECMO前PaO2。箱形图内的水平线是中位数，下限和上限该框对应于第25和第75百分位四分位数范围，T形条代表第四和第90百分位四分位数范围，圆形是异常值。
表3描述了颅内出血的危险因素。在单因素回归分析中，入ICU时肾功能不全，ECMO启动后PaO2增加50mmHg以及PaCO2下降-27mmHg,是唯一与颅内出血显著相关的因素，而Cox多因素回归分析发现只有入ICU时肾功能不全和PaCO2下降是颅内出血的独立危险因素。PaO2和PaCO2的基线绝对值均与颅内出血无关。年龄、女性、在ECMO启动前机械通气时间与颅内出血有相关趋势。凝血障碍无论在单因素分析还是多因素分析中均与颅内出血无相关关系。
表3.对VV-ECMO颅内出血（不包括微出血）相关因素的单变量和多变量分析
SAPS简化急性生理学评分，ICU重症监护室，MV机械通气，VV-ECMO静脉体外膜肺氧合a器官功能衰竭被认为是当相应的败血症相关器官衰竭评估分数2时
BECMO后pH定义为PaCO2或PaO2值减去ECMO前pH，PaCO2或PaO2值c表示为标准值的百分比
表4描述了脑损伤前3天的凝血相关参数。脑损伤患者输注的肝素剂量、aPTT及抗Xa因子活性均不高，并且均没有凝血酶减少症和低纤维蛋白原水平的出现。
表4ECMO期间颅内出血患者脑出血前3天的凝血参数
aPTT激活部分凝血酶时间
a值表示为中位数[25th-75th中位数]
b最高值
c最低值
表5系统性综述纳入的关于ECMO支持患者神经功能损伤的研究
VA静脉动脉，VV静脉，ECMO体外膜肺氧合，NR未报告，RCT随机对照试验a因为这些研究的作者没有区分VV和VA-ECMO患者，所以无法计算VV-ECMO发生神经系统并发症的确切频率b名成年人因心脏或呼吸原因接受VA或VV-ECMO的0名成人和儿科患者接受了ECMO对急性呼吸窘迫综合征的支持
在用死亡和复合结点作为结局指标时也发现了相似的危险因素（详见补充资料中的表E1和E2）。其中，PaCO2的变化和ECMO期间低凝血酶原时间与ICU死亡率有相关关系，但肾功能不全却与ICU死亡率无相关关系存在。
讨论
本研究是目前为止最大样本量探讨VV-ECMO期间发生神经系统并发症。研究发现例患者中有25例(19%)发生神经系统并发症，其中18例(13%,95%CI7.3-18.7%)发生在VV-ECMO期间。颅内出血是其主要的并发症，临床表现为昏迷或瞳孔散大。值得一提的是，神经系统并发症与凝血功能障碍或抗凝治疗无关：血小板计数、凝血酶原时间、aPTT和纤维蛋白原水平在ECMO有无脑出血患者中相似，且肝素在颅内出血前3天的输注剂量也很低，无超量输注。唯一与颅内出血独立相关的因素是入ICU时肾功能不全和ECMO启动时PaCO2急性下降。
我们的研究结果与有关ECMO患者神经系统并发症的研究文献一致（见表5）。Kasirajan等人报告了74例VA-ECMO患者中有18.9%的患者出现颅内出血。在他们的研究中，女性和血小板减少症是颅内出血的独立危险因素。Mateen等人回顾性地研究了87例VA-ECMO患者,发现神经系统损伤的发生率较高，包括脑卒中、颅内出血、脑死亡；在10例大脑尸检后发现临床检查会遗漏一部分神经系统并发症。而这项研究包括了心脏手术或心脏骤停后的VA-ECMO患者。一项大型研究，纳入了例予以ECMO支持的患者，发现10.9%的神经并发症出现。其中缺血性卒中、颅内出血和癫痫的发生率分别为4.1、3.6和4.1%，但是正如作者自己所强调的,他们将成人、儿童和新生儿混合在一起研究，并且无法区分接受VV-ECMO或VA-ECMO治疗的患者。系统性综述中发现VV-ECMO患者的颅内出血频率为5%，与本研究相似。然而,本次系统性综述有几个局限性：首先，在16项研究中，报告神经系统并发症的ECMO研究多数合并VV-ECMO和VA-ECMO研究。因此,VV-ECMO的神经系统并发症出现频率很难准确地计算。其次，之前的多数研究只单纯地研究颅内出血，而无其他神经并发症纳入，如缺血性卒中。最后,与本研究不同的是，这些研究并不是为了评估神经系统并发症的相关危险因素而设计的。
VA-ECMO和VV-ECMO所致脑损伤的病理学特征很可能不一样。在VA-ECMO患者中，脑损伤可以反映ECMO之前的一些临床病史（低血压、脑灌注不足、缺氧、酸中毒、电解质紊乱及/或由肝功能不全导致的凝血障碍等，常见于心源性休克），在ECMO放置时出现的缺血再灌注损伤，ECMO本身（如动脉置管所致的栓塞），以及由ECMO外循环所致的凝血障碍。目前，其脑损伤的具体机制尚不明确，可能是以上所有因素共同所致的结果。
在VV-ECMO患者中，可能多种因素共同导致神经系统并发症的出现，即使可能有些因素不完全相同。ECMO外循环和氧交换机所致的病理生理是相同的（如溶血、血小板减少症、纤维蛋白溶解、获得性血友病综合征），而ECMO启动前和ECMO所诱发的代谢性变化可能不同。ECMO启动前因素包括缺氧、高碳酸血症、呼吸性酸中毒，及急性呼吸衰竭所致的相关病理过程。VV-ECMO特异的病理过程是在ECMO放置时O2和CO2的急性变化。由于CO2参与中枢脑血流的调节，ECMO启动后CO2水平突然变化(从高碳酸到正常到低碳酸血症)导致脑血流的急剧变化，从而导致脑损伤。近期，Muellenbach等人研究发现，VV-ECMO支持治疗的患者在ECMO启动时有脑组织氧饱和度有下降的风险，这种下降与PaCO2变化有关。这可能是参与ECMO患者脑损伤的发病机制。在本研究中，急性PaCO2变化是脑出血的独立危险因素，可能的假说之一是这些突然的变化可能促进脑出血。虽然目前没有明确的证据证实这种关联，我们认为在VV-ECMO启动时它应该被考虑在内，在我们的ICU，目前我们已经改变了临床实践来避免过快的高碳酸变化。通过从低水平的气流量开始，并随着时间的推移逐步增加来实现。尽管PaO2的变化与脑出血不存在独立相关，但仍然推荐通过低流量给氧浓度并逐渐增加以避免过快纠正。然而，由于PaCO2急剧下降会导致血管收缩，因此PaCO2变化与颅内出血之间的关系目前仍然难以解释。我们也不能排除ECMO诱导的碱中毒所引起的微出血或过度的局部血流并伴随着血脑屏障的改变和出血。
令人惊讶的是，凝血障碍与颅内出血并无关联。然而，在ECMO期间，由于低凝血酶原时间与死亡风险的增加密切相关，在具有这类危险因素的患者中，低凝血酶原时间与颅内出血之间缺乏关联性可能是死亡率上升的间接影响。此外，由于本研究没有观察患者的血小板功能，因此我们不能排除由于血小板功能障碍导致颅内出血的可能性。本研究中的患者接受了相对较低剂量的肝素，但这是根据我们的抗凝策略所设定的；我们的目标是aPTT参考值的1-1.5倍，并在临床出血时停止泵入肝素。虽然凝血障碍可能有一定的作用，但这些患者颅内出血的机制应该是多因素所致，包括潜在疾病严重程度所致的血管损伤，ECMO循环造成的损伤（如溶血，纤维蛋白溶解等），PaO2和PaCO2的急剧变化,以及其他尚未知的因素。未来的研究应该探讨发生神经系统并发症的确切机制，尤其是可控的因素，比如PaO2和PaCO2的变化。
本研究存在一些局限性。首先，这是一项单中心的研究，虽然本研究纳入了VV-ECMO样本量大，但出现的神经系统并发症却并不多。因此，我们的结果，特别是血气分析参数的急剧变化在颅内出血中的作用，需要更大规模的研究证实。此外，由于ECMO的使用在每个中心之间都不统一（所使用的设备、相关的技术、抗凝和输血的管理、低氧血症的阈值等），这些结果将很难外推到其他中心。第二，虽然本研究在VV-ECMO期间严格监测凝血参数，但我们没有检查凝血效果，特别是用血栓弹力图和D-二聚体等来检查血栓形成和纤溶。众所周知，ECMO患者会有原发性的凝血障碍（如获得性血友病综合征），所以我们不能排除未被识别的凝血障碍存在的可能性，这可能可以解释颅内出血的高发生率。第三，很难评估患者入ICU时的神经功能状况，有些患者的神经系统症状可能出现在ECMO启动前，ECMO启动后加重了其发展。尽管难以证实，但有可能性，因此我们的治疗策略就是每天仔细筛查患者脑功能相关的临床征象，尤其是在入ICU时。第四，由于23例患者在死亡前无法进行评估，因此我们不能排除一些患者可能存在未被发现的神经系统损伤，我们可能会低估脑损伤的具体发生率，就像目前大多数研究中所发表的数据及报告的神经功能方面的结果。第五，由于并非所有患者都进行了神经影像学检查，我们可能会低估神经系统损伤的发生率（缺失亚临床事件）。第六，本研究没有发现凝血障碍和颅内出血之间的直接联系，但在ECMO期间的低凝血酶原时间与ICU死亡率有强相关性。低凝血酶原时间与颅内出血之间无相关关系，可能是由于有此危险因素的患者的死亡率上升所致的间接影响。最后，我们的研究发现两个与ECMO期间颅内出血的相关危险因素，但它们与颅内出血的关系尚不清楚：它们是致病因素还是仅仅是巧合？此外，我们只探讨了在ECMO启动时的血气变化，而非在整个ECMO期间。因此，尚不能确定放置ECMO几个小时或几天后是否会有PaO2/PaCO2的急剧变化，以及它们可能在脑损伤中发挥的作用。今后的研究应重点探讨这些潜在因素。
结论
VV-ECMO患者易发生神经系统并发症。颅内出血是其中最常见的并发症，出现在ECMO早期，并且与高死亡率相关。更多的研究需证实O2和CO2水平的急剧变化所发挥的具体作用，不仅仅是探索知识，更重要的是它们可能在VV-ECMO患者管理中起重要作用。
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