北京医治青春痘医院 http://baidianfeng.39.net/a_yqhg/210111/8578752.html王拥军，李子孝，索阅，周宏宇，张綦慧，韩冲，李世雨，丁亚榕，王宇，戴丽叶，王雪纯，程爱春，冯致远，张晨，张星作者单位：首都医科医院年初，嫦娥四号探测器在月球背面成功着陆，通过巧妙设计的中继星，首次实现了月球背面与地球的信息传递。延续了中国航天人一贯的体现浪漫中国文化的命名风格，中继星被命名为“鹊桥”（图1）。图1“嫦娥”通过“鹊桥”传递的第一张月球背面高清晰照片如果说医学研究是探索医学领域难题的“嫦娥”，那专业杂志就是通过论文的发表，将科研成果不断展现到公共视野的“鹊桥”。在新桃旧符即将更换的年底，让我们一起回眸年，梳理一年来在各大专业医学期刊上发表的卒中领域最具影响力的临床研究，这些将深刻改变我们未来的临床实践。1、流行病学和疾病负担：中国仍是重灾区年LancetNeurology杂志发布了-年全球、区域和国家的卒中疾病负担系统分析，其数据主要来自年全球疾病负担组（GlobalBurdenofDisease，GBD）。年全球有[95%不确定区间（uncertaintyinterval，UI）～]万新发卒中病例，年龄标准化卒中发病率最高的是东亚地区，特别是中国[（95%UI～）/10万人年]，其次是东欧地区（图2）。年现有卒中患者为（95%UI～）万例，其中女性（95%UI～）万例，男性（95%UI～）万例。有（95%UI～）万人死于卒中，卒中的伤残调整生命年（disability-adjustedlife-years，DALYs）为.4（95%UI.4～.4）百万年。图2年按国家划分的年龄标准化卒中发病率对比年与年的卒中年龄标准化发病率，除中等社会人口指数（sociodemographicindex，SDI）组外，其余SDI组及大多数地区的年龄标准化发病率呈下降趋势[-8.1%（95%UI-10.7%～-5.5%）]，其中下降幅度最大的地区是拉丁美洲南部（-33.3%），上升幅度最大的地区是东亚地区（4.9%）；缺血性卒中下降幅度最大的是拉丁美洲南部（-38.0%），上升幅度最大的是东亚地区（17.5%）；出血性卒中各地区发病率均呈下降趋势，其中降幅最大的是高收入亚太地区（-32.5%），降幅最小的是撒哈拉以南的非洲南部地区（-5.1%）。同期全球因卒中导致的年龄标准化死亡率下降了36.2%（95%UI-39.3%～-33.6%）。所有SDI组和所有地区的卒中年龄标准化DALYs比率也有所下降[-34.2%（95%UI-37.2%～-31.5%）]，其中拉丁美洲南部是缺血性卒中下降幅度最大的地区（-63.7%），高收入亚太地区是出血性卒中下降幅度最大的地区（-59.9%）。以上数据表明，虽然卒中的全球年龄标准化死亡率从年到年大幅下降，但年龄标准化卒中发病率的下降幅度并不显著，这表明卒中负担仍然很高。此外，缺血性卒中和出血性卒中存在不同的流行病学特征，未来的GBD研究应分别对蛛网膜下腔出血和脑实质出血进行评估，同时增加对TIA的评估，并将心房颤动作为危险因素加入统计范围内。细观中国国内变化，年6月Lancet杂志依据年GBD数据分析了-年中国各省份的死亡率、发病率和危险因素变化，结果显示卒中仍然是我国居民死亡和DALYs的首要原因，同时也是寿命损失年（yearsoflifelost，YLLs）的五大主要原因之一。从年到年，虽然每10万人口全年龄卒中DALYs百分比升高了24.4%（95%UI17.0%～30.4%），但每10万人口年龄标准化卒中DALYs百分比减少了33.1%（95%UI-37.4%～-29.8%）（图3）。图3-年中国影响DALYs前25项病因数据显示，我国在减轻部分疾病和伤残负担方面取得了实质性进展。未来我国卫生保健和医疗工作应在不断扩大的医疗体系中，对重大慢性非传染性疾病新的病因（如卒中）的战略防控进行更深入的思考。我国卒中防治工作任重道远。2、静脉溶栓治疗：突破时间窗到9小时静脉溶栓治疗是急性缺血性卒中急性期有效的治疗措施之一。近年来血管内治疗的快速发展给急性大血管闭塞导致的缺血性卒中患者带来了新的选择和更有效的治疗手段，但静脉溶栓治疗仍是缺血性卒中急性期首选的治疗方法之一，相比于血管内治疗，静脉溶栓治疗更适于在不同医疗水平的医疗机构开展，普及性更强，且医疗费用相对较低，易于被患者及家庭接受。但静脉溶栓治疗有严格的时间窗限定，年美国国立神经疾病和卒中研究院rt-PA治疗卒中研究[NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke（NINDS）rt-PAStrokeStudy，NINDS]的发表证实了发病3h内静脉溶栓治疗的有效性和安全性，开启了静脉溶栓治疗的篇章。而后历经13年的时间，欧洲急性卒中协作研究3（EuropeanCooperativeAcuteStrokeStudy3，ECASS3）证实了发病后4.5h静脉溶栓治疗的获益，将治疗时间窗延长至发病后4.5h，目前各国指南推荐的静脉溶栓时间基本都是4.5h，狭窄的治疗时间窗限制了这项金标准治疗的使用。近年来，科学家们提出了缺血性卒中的“组织窗”概念，将影像学技术纳入其中，将时间窗和组织窗结合进行科学研究，进一步扩大了静脉溶栓治疗的时间窗。今年5月份在NEJM上公布了关于延长急性神经功能缺损溶栓时间的临床研究（EXtendingtheTimeforThrombolysisinEmergencyNeurologicalDeficits，EXTEND）结果，将静脉溶栓时间窗突破到发病后9h。EXTEND研究是一项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，由澳大利亚墨尔本大学牵头，在澳大利亚、新西兰、芬兰及中国台湾地区开展，纳入卒中发生后4.5～9.0h的患者或醒后卒中患者，通过中心网站进行随机化接受标准剂量阿替普酶静脉溶栓治疗或安慰剂治疗。与既往研究不同的是，该研究将时间窗和组织窗相结合，通过灌注成像（CT/MRI灌注成像或DWI序列）和RAPID自动化软件识别可挽救的脑组织（半暗带），评估急性缺血性卒中患者的脑组织缺血程度及范围，以识别灌注缺损-核心缺血区不匹配的患者，对其进行静脉阿替普酶溶栓治疗。研究者使用低于正常脑血流30%的相对阈值或DWI序列上不可逆损伤来评估核心缺血灶体积，利用灌注成像上造影剂的延迟征象（至最大剩余功能区域的时间＞6s）测量严重低灌注区，灌注缺损-核心缺血区不匹配定义为低灌注区与核心缺血区体积之比＞1.2，体积相差＞10mL，核心缺血区体积＜70mL。从年到年，共纳入例急性缺血性卒中患者，例患者被随机分配到阿替普酶溶栓组，其余例患者分配到安慰剂组。研究的纳入标准为：年龄≥18岁；入组前mRS评分＜2分；NIHSS评分4～26分；灌注成像提示存在可挽救的低灌注脑组织区，大血管闭塞不是入组的必备条件，入组前研究者认为可进行血管内治疗的患者不纳入本研究。研究结果显示，在存在可挽救脑组织的缺血性卒中患者中，相比于安慰剂组，溶栓组90d时mRS评分0分或1分的患者比例更高（35.4%vs29.5%，P=0.04）（图4）；而安全性结局中，溶栓组症状性脑出血的比例高于安慰剂组，但在校正后两组差异没有统计学意义（6.2%vs0.9%，P=0.）。因此，对于发病4.5～9h的急性缺血性卒中患者，基于多模式影像学指导的静脉溶栓治疗能够显著增加患者良好预后（mRS评分0～1分）的比例但其出血风险会随之增加。由于EXTEND研究的提前终止，最终只纳入了研究预计样本量的73%，所以并未在次要有效性结局中显示出显著的功能改善，仍需更多的证据支持。此后，Bruce等[6]对年龄≥18岁、发病4.5～9h内的缺血性卒中或醒后卒中，同时MRI或CT灌注成像提示存在可挽救的脑组织的患者进行系统综述和Meta分析，进一步评估静脉溶栓的有效性及安全性。该研究筛选了--年期间符合入组标准的临床研究，最终纳入EXTEND研究、ECASS4：EXTEND和磁共振平面回波序列溶栓评估（EchoplanarImagingThrombolyticEvaluationTrial，EPITHET）三项研究。对于CT灌注，不可逆核心缺血区定义为相对脑血流量低于正常脑血流量的30%。对于MRI灌注，核心缺血区定义为表观弥散系数（apparentdiffusioncoefficient，ADC）＜μm2/s。低灌注区域体积（包含缺血半暗带和核心缺血区）定义为CT或MRI灌注上时间最大阈值＞6s。灌注不匹配定义为低灌注区与核心缺血区体积之比＞1.2，体积相差＞10mL，并且缺血核心体积＜70mL。主要终点为3个月良好功能结局（mRS评分0～1分），安全性结局为36h内出现症状性颅内出血或死亡。结果表明，在校正了基线年龄和NIHSS评分后，相较于安慰剂组，阿替普酶组获得3个月良好功能结局的比例更高（OR1.86，95%CI1.15～2.99，P=0.）。尽管阿替普酶组症状性颅内出血比安慰剂组更常见（OR9.7，95%CI1.23～76.55，P=0.），但出血风险增高并不能抵消溶栓治疗带来的获益。此外，阿替普酶组和安慰剂死亡率无明显差异（OR1.55，95%CI0.81～2.96，P=0.66）。患者比例%EXTEND：延长急性神经功能缺损溶栓时间的临床研究。图4EXTEND研究有效性结局近几年的多项研究均表明，再灌注治疗的适应证正在从
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