摘译
心血管疾病（包括冠心病和脑卒中）是排世界首位的死因，占中国每年全因死亡的42-44%。近几十年来，许多相关风险因子，诸如身体质量指数（BMI）、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、收缩压（SBP）等，被发现并应用于风险预测模型，在心血管疾病的控制和预防中发挥着重要作用。
抗磷脂抗体（aPLs）是一类针对磷脂、磷脂蛋白复合物和磷脂结合血浆蛋白（如β2糖蛋白I）的自身抗体的总称。aPLs的出现常与血栓栓塞事件相关，如深静脉栓塞、肺栓塞、心肌梗死（MI）和急性脑缺血。抗心磷脂抗体（aCL，靶抗原为心磷脂）和抗β2糖蛋白I抗体（aβ2GPI，靶抗原为aCL的辅因子β2糖蛋白）是临床上最具代表性且密切相关的抗磷脂抗体。
到目前为止，在中国仍缺少大规模的普通人群抗磷脂抗体数据，本研究旨在探讨aCL或aβ2GPI是否可能为中国普通人群中缺血性心血管疾病（ICVD）的风险因子。
方法
研究人群
本研究纳入-年在医院健康管理研究院接受健康体检的中国成年人（≥18岁）共计例。研究人群依据健康记录中是否有既往缺血性心血管疾病事件划分为ICVD组和非ICVD组。ICVD事件被定义为冠心病（CHD）事件和缺血性脑卒中事件。对CHD和缺血性脑卒中的诊断标准主要依据既往病史描述并适当修改。简而言之，CHD包括既往致命或非致命的急性心肌梗死，其中不包括隐匿性心肌梗死。对急性心肌梗死通过心肌坏死标志物的改变、伴发缺血性症状、病理性Q波、ST段抬高或下降、冠状动脉介入或冠状动脉搭桥手术史等来进行确认。有心绞痛且血管造影证据显示至少1条冠状动脉有50%狭窄的参与者被定义为有明显的CHD。缺血性脑卒中定义为由脑前动脉闭塞或栓塞性脑梗塞伴临床标志和症状导致的脑梗塞。行脑CT扫描有缺血灶且有明确诊断的隐匿性缺血性脑卒中患者亦被纳入。
aCL和aβ2GPI检测
血清总aCLIgPoly和aβ2GPI三个同种型（IgA、IgG和IgM）使用ELISA检测试剂盒（EA-P、EA-A、EA-G和EA-M，欧蒙医学诊断公司，吕贝克，德国）进行检测，检测操作依照试剂说明书进行。
统计分析
所有分析中aCL和aβ2GPI同种型的浓度经log转换，描述性统计使用t检验或卡方检验，采用多元逻辑回归模型通过计算比值比（OR）评估aCL和aβ2GPI同种型与ICVD间的关联。
结果
入组人群基线特征
女性的aCL、aβ2GPIIgG、aβ2GPIIgM中位水平高于男性，但aβ2GPIIgA的中位水平较低（无统计学差异）。男性较女性更易存在既往ICVD事件（包括缺血性脑卒中事件和CHD事件），尽管缺血性脑卒中的发生率在统计学无差异。
aCL和aβ2GPI同种型的分布
aCL和aβ2GPI同种型的分布相似，在男性和女性参与者中均呈偏态分布。大多数参与者的抗体水平处于检测限附近（2.0RU/ml），尤其是aCL、aβ2GPIIgM和aβ2GPIIgG。aβ2GPIIgM和aβ2GPIIgA的水平随年龄增长而上升，而aCL和aβ2GPIIgG的水平在70岁以上参与者中不再上升。
aCL和aβ2GPI同种型与ICVD事件的关联
ICVD组较非ICVD组有更高中位水平的aCL（IgPoly）和aβ2GPI同种型。将ICVD区分为CHD和缺血性脑卒中，其中卒中组的aCL（IgPoly）和aβ2GPI同种型水平均高于非卒中组。然而，CHD组仅aβ2GPIIgG水平高于非CHD组，且统计学差异显著。
校正性别和年龄的OR值显示仅aβ2GPIIgG和IgA与ICVD正相关。将ICVD区分为CHD和缺血性脑卒中，aCL（IgPoly）和aβ2GPI同种型均与缺血性脑卒中正相关，但未发现上述抗体与CHD存在类似相关性（P＞0.05）（表1，模型1）。当回归模型纳入更多常规风险因子，包括性别、年龄、吸烟情况、BMI、SBP、空腹血糖、总胆固醇、LDL-C、HDL-C、估算肾小球滤过率（eGFR）、CRP和用药情况，aCL（IgPoly）和aβ2GPI同种型仍与ICVD和缺血性脑卒中正相关，而仅aβ2GPIIgG与CHD呈临界正相关（表1，模型2）。逻辑回归分析表明，aCL和aβ2GPI同种型与ICVD的关联主要取决于抗体与缺血性脑卒中的关联。
aCL和aβ2GPI同种型提升缺血性脑卒中风险预测
由于aCL和aβ2GPI同种型均与缺血性脑卒中相关，设想这些抗体可用于预测缺血性脑卒中风险。通过利用单个抗体水平和根据用药情况调整的多个常规风险因子，建立回归模型评估卒中风险（简称为抗体模型）（表2）。与仅采用常规风险因子的经典模型相比，抗体模型分析显示抗体aβ2GPIIgG和aβ2GPIIgA可提升受试者工作特征曲线下面积。净重分类改善指数分析显示抗体模型较经典模型的风险分类能力均得到改善。此外综合判别改善指数（IDI）分析也显示抗体模型较经典模型的风险判别能力也均得到改善。
讨论
（1）本研究描述了aCL和aβ2GPI同种型在中国人群中的分布，并发现这类抗体在大多数个体中处于低水平。血清aβ2GPIIgM和IgA的水平随年龄增长而上升，而aCL和aβ2GPIIgG在70岁以上的参与者中不再上升，这些发现与弗明汉心脏研究（FraminghamHeartStudy）中男性和女性的aCL水平均随年龄增长而上升部分一致。据了解，这是首次对普通人群aCL和aβ2GPI分布进行的大样本分析。
（2）有ICVD病史的参与者较无ICVD病史的参与者有更高水平的aCL和aβ2GPI同种型。将ICVD区分为CHD和缺血性脑卒中，卒中组的aCL和aβ2GPI同种型水平高于非卒中组，而CHD组中仅aβ2GPIIgG水平高于非CHD组。此前也曾报道过与此类似的结果，即患有缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作的患者的aCL水平较高。此外，aCL和aβ2GPI同种型均与缺血性脑卒中正相关，但与CHD仅略有相关，提示上述抗体与ICVD的关联主要取决于抗体与卒中的相互关系。
（3）aCL和aβ2GPI同种型改善了常规风险因子对缺血性脑卒风险的预测表现，提示二者可用作个体缺血性脑卒中的风险标志。
对aCL和aβ2GPI的研究以往集中在抗磷脂综合征（APS）患者中，近期研究对这类抗体与ICVD的关联存有争议。Burazor、Vojdani以及Farsi等发现aCL和aβ2GPI与急性冠状动脉粥样硬化高度相关，然而檀香山心脏计划（theHonoluluHeartProgram）显示与对照组相比，心肌梗塞病例aβ2GPIIgG的阳性率统计学差异不显著。Tuhrim等和Hess等均发现，aCLIgG与脑缺血风险相关。然而，Metz等和Henrique等发现，aCLIgG不是缺血性脑卒中的风险因子。对于aβ2GPI，Ranzolin等报道，aβ2GPIIgA而非aCL同种型为心肌梗塞独立风险因子。Staub等和Kahles等发现卒中患者的aβ2GPIIgA阳性率较对照人群更高，提示aβ2GPIIgA与缺血性脑卒中风险存在正相关。本文的结果显示在普通人群中aCL和aβ2GPI同种型均与缺血性脑卒中正相关。由于之前弗明汉和檀香山的研究显示aCL是预测未来发生缺血性脑卒中的因子，本研究进一步将aCL和aβ2GPI同种型都纳入到回归模型，并发现它们可以提升常规风险因子预测缺血性脑卒中风险的精准度。然而，本研究未能证明aCL和aβ2GPI同种型与CHD之间存在强关联，仅aβ2GPIIgG表现出与CHD有临界的关联。这可能由于研究群体的差异，需要随访数据来进一步证实。
一些研究认为aβ2GPI是抗磷脂抗体致病性的关键，并且发现β2糖蛋白I结合内皮细胞、单核细胞并沉积血小板的表面，在某些情况下导致细胞活化和高凝状态，包括抑制蛋白C和蛋白S的抗凝血活性、破坏膜联蛋白A5（annexinA5）屏障、干扰β2糖蛋白I对血友病因子（vWF）依赖的血小板聚集的抑制作用以及补体的激活。由于β2糖蛋白I在动脉粥样硬化中发现，并且是aCL抗原结合的必要辅助因子，β2糖蛋白I可能是缺血性脑卒中患者的自身免疫与动脉粥样硬化之间的连接点。更好地了解动脉粥样硬化斑块组成成分及其功能，可能会揭示aCL和aβ2GPI同种型在缺血性脑卒中所发挥的作用。
总之，本研究提示aCL和aβ2GPI同种型与缺血性脑卒中相关，对于作为评估中国普通人群个体卒中的风险标志具有潜在价值。未来进一步的长期大规模队列研究将有助于确认这种相关性，并阐明这些抗体在卒中风险预测中的效用。
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