作者：郭庆敏等
医院儿科
摘自《临床儿科杂志》年12月第32卷第12期
1病史女，13岁，因发热10d，抽搐6d，于年1月10日收入我院儿科重症监护病房。入院前10d患儿受凉后出现发热，体温38℃，无皮疹、头痛、抽搐、咳嗽、呕吐、腹泻、腹胀、腹痛。自行口服退热药物后体温降至正常。入院前6d患儿夜间睡眠中出现抽搐，大喊大叫、四肢抖动、呼之不应，持续1~2min缓解，当时未测体温。之后夜间反复抽搐发作，表现形式同前。入院前1d患儿出现干呕伴精神差，医院查头颅磁共振成像（MRI平扫+增强）示：胼胝体压部右份异常信号灶，考虑为稍新鲜梗死灶；轻度脑白质脱髓鞘。脑血管造影（MRA）未见明显异常。患儿发病来神志清，精神差，纳差，大小便正常，体重无明显变化。既往史、个人史、家族史无特殊。
2入院查体体温38.1℃，脉搏次/min，呼吸30次/min，血压/96mmHg，身高cm，体质量29kg，烦躁易激惹，神志清晰，全身皮肤黏膜无异常，浅表淋巴结未触及，颈项无强直，双侧甲状腺肿Ⅱ度大，可闻及连续性血管杂音，无压痛、结节。呼吸稍急促，双肺呼吸音清，心率次/min，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部及神经系统查体未见异常。
3实验室检查查血常规、尿粪常规、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、病毒全套、血培养、脑脊液检查结果均正常，甲状腺素（T3、T4、FT3、FT4）升高，促甲状腺激素低，甲状腺彩超提示：甲状腺体积增大、弥漫性回声改变伴血流丰富（提示甲亢可能性大）。
4初步诊断①甲亢；②脑梗死；③脑白质脱髓鞘。
5进一步检查
查抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）升高（.4IU/ml）；抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）升高（.7IU/ml），考虑为Graves病。给予甲巯咪唑治疗，患儿仍反复发热、抽搐，考虑伴有感染，复查外周血白细胞3.5×，中性粒细胞40.6%，红细胞3.98×，血红蛋白g/L，血小板×；血总蛋白60.6g/L，白蛋白30.4g/L；CRP、PCT、ESR正常；抗核抗体核颗粒型1:+，核均质型1:+，抗双链DNA抗体IU/L；抗Sm抗体（+）；抗SSA/Ro52（±）；抗组蛋白（+）；抗核糖体P蛋白抗体（+）；抗心磷脂抗体IgG升高17.2U/ml；抗心磷脂抗体IgM升高20.4U/ml；类风湿因子阴性；复查脑部MRI+MRA示：①胼胝体压部上方异常信号，考虑小软化灶；②右侧顶叶异常信号，考虑或缺血灶或脱髓鞘性改变；③脑MRA无异常。疑诊为：SLE、Graves病、脑梗死、脑白质脱髓鞘。
入院后20d出现面部红斑，复查尿常规：蛋白（++），白细胞17.82/ul，病理管型7.26/uL，β2微球蛋白3.7mg/L，微量白蛋白mg/L，乙酰氨基葡萄糖苷酶40.32U/L，亚硝酸盐阴性；NK淋巴细胞1%，B淋巴细胞27%，免疫球蛋白G15.49g/L，免疫球蛋白M2.1g/L，补体C30.41g/L；补体C40.03g/L；24h尿量2.5L，尿总蛋白mg/L，尿蛋白定性+，24h尿总蛋白量0.38g。考虑伴有肾脏损害，给予肾组织活检：①免疫荧光，见7个肾小球系膜区伴毛细血管壁颗粒状沉积，沉积以IgG为主，伴有IgM、IgA、C3、C4沉积，IgG亚型IgG1、IgG2、IgG3、IgG4阳性；②光镜下，可见1条皮髓交界，共计14个肾小球；肾小球系膜细胞和基质轻度增生，局灶节段内皮细胞增生，系膜区嗜复红蛋白沉积；肾小管上皮细胞空泡，颗粒变性（图1）；肾间质、小动脉无明显病变，结合以上符合局灶增生性SLE肾炎[Ⅲ-（A）型]；右侧甲状腺结节活检涂片见少量胶质、淋巴细胞及滤泡上皮细胞（图2），病变较符合毒性甲状腺肿改变。
图1 肾组织病理（光镜）
图2 甲状腺结节活检涂片
6最终诊断①SLE合并肾炎；②Graves病；③脑梗死；④脑白质脱髓鞘。
7诊治过程给予泼尼松2mg/（kg?d）口服，环磷酰胺0.8g单次治疗，并对症支持治疗，6d后患儿体温正常，未再抽搐，心率降至正常，出院，继续口服药物并门诊随诊。
8讨论Graves病是器官特异性自身免疫性疾病，本例患儿体型消瘦、脾气暴躁、甲状腺肿大，TSH低、FT3及FT4高、甲状腺活检可见弥漫性肿大，TRAb、TSAb抗体阳性，根据年中国甲状腺疾病诊断指南可明确诊断为Graves病。患儿有长期发热，反复癫痫发作，血液系统受累，肾脏受累（尿蛋白阳性，病理管型增高，肾组织活检局灶性增生性狼疮肾炎），免疫学异常（抗双链DNA、抗Sm抗体、抗心磷脂抗体阳性），抗核抗体滴度异常，根据美国风湿病学会年推荐的SLE诊断标准，可以诊断SLE合并肾炎。
SLE合并甲状腺功能异常的报道并不少见，尤其是SLE合并甲状腺功能减低（简称甲低），但SLE合并甲状腺功能亢进（简称甲亢）的报道甚少。迄今国内详细报道的SLE合并甲亢的病例共15例，女性患者13例，男性患者2例，年龄9~53岁，中位年龄30岁，其中SLE后出现甲亢7例，同时发病2例，甲亢后出现SLE的6例。其中1例9岁男性患儿，诊断为甲亢后口服甲巯咪唑、左旋甲状腺素，1年后出现尿色进行性加深，尿常规蛋白++++，查抗核抗体核阳性，核糖体P蛋白阳性，肾脏穿刺结果提示狼疮肾炎早期，诊断SLE肾炎后停用甲巯咪唑及优甲乐，联合甲强龙及环磷酰胺治疗后好转。本例13岁女性患儿SLE与甲亢同时发病临床极少见。国外报道SLE合并甲亢的发病率仅0~8.9%。
自身免疫性疾病的流行病学、病理及临床特征复杂多样，但大量文献认为，自身免疫性疾病具有共同的临床特征、病理生理学机制和遗传因素，这源自其共同的起源，被称为自身免疫疾病同义反复，同一个患者出现1个以上自身免疫性疾病即为多发自身免疫性疾病。
Graves病为器官特异性自身免疫性疾病，而SLE并非器官特异性自身免疫性疾病，二者均为自身免疫性疾病，且SLE被称为自身免疫性疾病的原型。在遗传学方面，SLE与甲亢相关的人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）同为DR3，HLA是人类主要的组织相容性复合物，两者免疫学抗原均含有组织相容性抗原HLA-B8和HLA-DRW3，可促进自身抗体合成，自身免疫性甲状腺炎与SLE患者HLA-B8，DRW3表达较一般人群明显多见。研究发现，在自身免疫性疾病中存在HLADQA1*/DQB1*/DRB1*。有报道，甲亢患者同时伴有因子Ⅷ抗体及狼疮抗凝物质。以上均提示，二者有着共同的遗传特征。其次，SLE与自身免疫性甲状腺疾病有着共同的免疫学基础，两者均有明显Th1/Th2失衡，尤其由于Th2细胞优势群体存在并分泌大量细胞因子。SLE时由于体内免疫水平失衡，产生大量自身抗体，导致SLE患者血清中Tg-Ab、TPO-Ab含量增加，引起甲状腺功能紊乱。而甲状腺功能紊乱可加重炎性因子对全身各个组织器官的损伤。可见SLE和甲亢有共同遗传及免疫学基础，常可合并存在，因此有甲状腺功能异常的患儿应注意查自身免疫性抗体。
SLE为多系统受累的自身免疫性疾病，多发于成年女性，儿童期发病率15%~20%，青春期进入快速生长阶段，体内激素分泌旺盛，如生长激素、甲状腺激素、肾上腺激素、性激素等协同作用影响机体免疫功能，特别是性激素对SLE发生，病情活动和大脑、下丘脑、垂体及卵巢性腺轴等有重要影响，性激素被认为通过调节Th1/Th2过程而影响人群对自身免疫性疾病的易感性。因此青春期起病患儿会形成不同于成人患者的病情特点，儿童期SLE症状常不典型。患儿以发热伴抽搐为首发症状，应首先明确是感染性或非感染性疾病，需排除颅内感染、高血压、代谢异常、电解质紊乱等原因。完善各项检查如血常规、腰穿、肝肾功能电解质、脑电图、脑MRI等。研究显示，发热是儿童时期SLE常见的征兆之一，患儿长期发热同时有抽搐，排除呼吸道感染引起的热性惊厥、颅内感染后应注意有无自身免疫性疾病，尤其是长期发热患儿。
本例患儿2次查脑MRI出现脑梗死灶，狼疮及甲亢伴发脑梗死均可见于报道。SLE伴发脑梗死发病机制目前仍不是特别清楚。既往的研究认为，血栓形成及血管炎导致血管狭窄或梗阻引起局部脑缺血是造成狼疮脑病的主要原因，抗磷脂抗体及过早的动脉硬化在整个发病过程期重要作用，但具体的机制目前还不清楚。基本的病理变化是脑血管炎，最常见为微小梗塞，其发病机制包括免疫复合物沉积导致局部血管炎，抗神经节苷酯抗体介导的神经损害，与脑组织有交叉免疫反应的抗淋巴细胞抗体的介入，抗磷脂抗体、血小板和血管壁相互作用导致血栓形成，总之倾向于多因素作用的结果。最近的研究提示，抗体诱导神经元功能紊乱可能与抗核抗体及其他的一些抗体有关。文献报道，甲亢合并脑梗死出现，可能与以下因素有关：自身免疫性异常、甲亢代谢率增高、甲状腺激素分泌过多、心脏做功增加，自身抗体对组织的损害、血液高凝状态，小动脉痉挛，最终引起血管内膜损伤，形成血栓导致血管病出现。以上说明甲亢及SLE均可合并有脑梗死。
本例患儿早期诊断不全，一方面源于SLE起病缓慢，早期症状多不典型，再者由于临床医生对本病缺乏足够的认识和警惕性。SLE可以造成皮肤、关节、神经、心脏、肝脏、血液系统损伤，这些症状可同时出现，也可先后出现，损伤程度不一，所以临床表现错综复杂，临床医师往往对此缺乏认识易造成漏诊误诊。本例患儿以发热抽搐为主诉，两次查脑MRI有脑梗死灶，查出甲亢后未进一步查病因，至抗甲亢治疗后患儿仍反复发热、抽搐，进一步查找脑梗死的病因时发现自身免疫性抗体阳性。因此临床医师诊断疾病时应扩展思路不能仅限于本科室疾病。同时需提高对SLE合并甲状腺功能异常的认识，遇到甲状腺功能异常者应警惕是否合并有SLE存在，做到早期诊断以免延误病情。
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