CaseoftheWeek
患者，男性，57岁，因发现重症肌无力27年，四肢肌肉颤搐6个月就诊。
入院查体：四肢肌肉颤搐，右下肢近端肌力V-级，余肢体肌力V级，四肢腱反射（+），右侧巴氏征（+-），肌疲劳试验（-），余神经系统查体未见明显异常。皮肤多汗。
视频：肌肉颤搐
辅助检查：
肌电图：见肌颤搐电位（二联、三联、多联）和束颤电位，为运动轴索兴奋性增高之表现（图一）。
脑电图提示不正常脑电图，全导低中幅慢波散在或阵发性发放；
血清CASPR2抗体1：，脑脊液CASPR2抗体1：3.2；
头颅MRI提示脑内少许腔隙性缺血灶；胸部增强CT提示胸腺癌放疗后病例，前上纵隔软组织灶（图二）；
血钠:mmol/L；脑脊液蛋白:0.81g/L↑，免疫球蛋白A:6.41mg/L↑；血脑屏障障碍可能。
图一：肌电图见肌颤搐电位（二联、三联、多联）和束颤电位，为运动轴索兴奋性增高之表现
图二：胸部增强CT示胸腺癌放疗后病例，前上纵隔软组织灶
诊疗经过：
患者病程中有肌肉颤搐、多汗、便秘、尿潴留、窦性心动过速、烦躁、睡眠障碍、幻觉等临床表现，肌电图示肌颤搐电位，脑电图提示全导低中幅慢波散在或阵发性发放，实验室检查血清及脑脊液CASPR2抗体阳性（血清滴度1：），因而确诊为Morvan综合征。患者27年前确诊重症肌无力，长期口服小剂量激素治疗，入院后完善血清AchR-Ab(+),Titin-Ab(+),RyR-Ab(+)。患者8个月前体检胸部CT发现上纵隔肿块及左肺下叶背段结节，4个月前CT引导下前纵隔肿物穿刺活检术病理示胸腺上皮源性恶性肿瘤，PET-CT提示左肺下叶磨玻璃样结节并轻度FDG代谢增高，行放疗治疗。患者确诊Morvan综合征合并胸腺癌及肺部占位，对其行丙种球蛋白冲击及口服激素治疗后转胸外科行手术治疗切除前纵隔占位及部分肺叶，术后病理提示胸腺瘤B3型及浸润性肺腺癌（图三、图四），经治疗后患者肌肉颤搐及多汗好转，但仍有睡眠障碍、心动过速，对症处理并再次予以丙种球蛋白治疗，随访血清CASPR2抗体滴度1：，患者突发心跳呼吸骤停，经抢救后生命体征平稳但出现癫痫持续状态，脑电图提示痫样放电（图五），予以丙泊酚及咪达唑仑维持，转入重症监护室，预后不佳。
图三：病理示前纵隔胸腺瘤，B3型，放疗后部分细胞变性坏死，肿瘤侵犯周围脂肪组织。未检出淋巴结转移
图四：病理示左肺下叶楔形浸润性肺腺癌，II级腺泡型
图五：脑电图示全导尖慢波持续或阵发性发放
Morvan综合征
Morvan综合征是由电压门控钾通道（VGKC）相关蛋白抗体所介导的一种罕见的自身免疫性疾病，以中枢神经系统受累、周围神经兴奋性增高及自主神经功能障碍为主要临床特点。年由法国AugustinMorvan医生提出并命名，中老年男性多发（患者男女比例9:1，发病中位年龄为59岁），常亚急性或慢性起病。临床症状方面，中枢神经系统受累表现为癫痫、认知功能受损、睡眠障碍、躁动、幻觉等；周围神经过度兴奋表现为束颤、肌颤搐及神经性疼痛；自主神经功能障碍主要表现为心率及血压波动、二便异常、汗液分泌显著增多等，上述3方面症状皆存在方能诊断为Morvan综合征。
VGKC抗体包括接触蛋白相关蛋白-2（CASPR2）和富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI1），是Morvan综合征最常见的致病抗体，其阳性率分别为77.8%和66.7%，双阳性约56%。CASPR2是分布在中枢神经系统及周围神经系统有髓纤维Ranvier节旁区的细胞黏附因子，能够与contactin-2形成功能复合体，促进Kv1.1/1.2在上述部位的募集，从而发挥避免神经元重复放电并稳定胞膜静息电位的作用。CASPR2抗体通过与CASPR2胞外段结合，易化细胞膜去极化引起重复放电。LGI1是神经元分泌蛋白，主要分布于海马和颞叶皮质，与突触前膜的去整合素、金属蛋白酶区ADAM23和突触后膜的ADAM22相互作用，LGI1抗体干扰与ADAM的结合，影响神经元抑制信号的突触传递，从而引起神经元兴奋性增高。
Morvan综合征患者常合并肿瘤，肿瘤在CASPR2抗体阳性的患者中更为常见，CASPR2/LGI1抗体双阳性合并肿瘤的概率进一步提高。据报道，38%-56%的患者可合并胸腺瘤，其他相关肿瘤有肺癌、肺玻璃样变肉芽肿、乙状结肠癌、前列腺腺癌等。重症肌无力是一种较为常见的神经肌肉接头障碍，近80%表达AChR抗体，而45%-50%的血清阴性患者表达MUSK抗体。重症肌无力中Morvan综合征或CASPR2抗体阳性的发病率尚不清楚。在一个大型重症肌无力队列中，仅有4例患者在胸腺切除术后出现神经肌强直，1例出现VGKC抗体阳性。
治疗方面目前尚无临床指南或标准治疗方案，综合现有临床研究及案例报道，一线治疗方案包括激素冲击治疗、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）以及血浆置换等，二线治疗包括环磷酰胺、麦考酚酸酯等。其中，血浆置换被证明疗效优于丙种球蛋白，症状严重者需长期口服免疫调节剂的维持治疗以避免症状复发。在口服免疫抑制剂中，有报道利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）疗效较好。除免疫治疗外，抗癫痫药物治疗可缓解神经性肌强直症状，卡马西平是被报道使用最多的药物，普瑞巴林及加巴喷丁治疗亦有相关报道。另外，确诊肿瘤患者进行肿瘤切除和放化疗可能改善症状，但是也有肿瘤切除后症状未见明显改善甚至加重的病例报道。临床上，可通过临床症状的变化来评估治疗的有效性，电生理诊断可作为次要的评估方法，同时离子通道抗体的连续定量测量可能有助于监测疾病进展和对免疫治疗的反应。大部分未合并恶性肿瘤的Morvan综合征患者对免疫治疗的反应较好，合并肿瘤者预后较差。一项研究显示73%的CASPR2抗体患者预后良好（改良Rankin量表评分≤2），2年内死亡率为10%。25%的患者出现复发，复发多出现于首次发病后8-72个月（中位数19个月），有患者在初始治疗的6年后复发。
因此，对于临床上出现肌肉疼痛伴颤搐、睡眠障碍、癫痫和自主神经功能障碍的患者，需考虑Morvan综合征的可能，完善血清CASPR2及LGI1抗体检查可助于明确诊断，同时需筛查肿瘤并进行随访，早期免疫治疗十分重要。
参考文献：
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本病例报告为第九届东方神经病学会议优秀论文
编辑王张阳
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