淋巴瘤中枢复发预后极差，由于淋巴瘤中枢复发病例较少，目前尚无统一的治疗方案。大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）是常用的中枢神经系统淋巴瘤的治疗方案，但HD-MTX单药治疗淋巴瘤中枢复发不够，需联合其他药物治疗。免疫检查点在淋巴瘤肿瘤细胞的免疫逃逸中扮演了重要角色，免疫检查点抑制剂阻断PD-1/PD-L1通路可达到治疗淋巴瘤的目的。PD-1单抗治疗淋巴瘤中枢复发表现出良好的有效性和安全性。
本例患者明确诊断为侵袭性B细胞淋巴瘤（IVB期），既往接受R-CHOP和R-DA-EPOCH化疗后达完全缓解。此次因间断性失语就诊，头颅MRI提示左侧颅脑多发异常信号影，考虑淋巴瘤中枢复发。予R-HD-MTX联合PD-1单抗治疗，2疗程后患者神经系统症状明显改善，头颅MRI提示强化范围明显缩小、强化减低，治疗期间未出现严重骨髓抑制及感染等并发症，患者耐受性好。此例提示R-MTX+PD-1单抗方案可作为中枢神经系统淋巴瘤的治疗选择，疗效确切，安全性良好。
国巍主治医师医学博士吉林大学白求恩医学院临床医学七年制硕士
吉林大学内科学博士
UniversityofLouisvilleschoolofmedicine访问学者
医院淋巴瘤专病联盟主要成员
医院血液科淋巴肿瘤疗区主要负责医生
ROCHE淋巴瘤菁英沙龙成员
发表论10篇；SCI收录7篇；第一作者2篇
获得课题3项；第一负责人2项,主要参与课题1项
熟悉掌握血液系统疾病常规诊断和治疗；
专业负责淋巴瘤、骨髓瘤等淋巴系统恶性疾病临床诊断与治疗
病例介绍
基本资料
患者刘某，男，75岁。因“确诊侵袭性B细胞淋巴瘤2年余，6疗程化疗后，间断性失语10天”于-5-3就诊我院。患者2年余前因发热就诊，诊断“侵袭性B细胞淋巴瘤IV期B”。
初次诊断
-1-23骨穿涂片：1.部分粒细胞颗粒增多，形态异常的淋巴细胞占4%，幼淋占2%。2.血片分类单核细胞比例增高，占33%。3.建议免疫分型及基因重排相关检查。
-1-23骨髓活检：HE及PAS染色显示骨髓增生大致正常（60%），一类异型淋巴细胞片状分布，胞体大，胞浆较丰富，核圆形或不规则，染色体粗成块状。偏成熟阶段粒红细胞散在分布；巨核细胞不少，分叶核为主。未见异常淋巴细胞。网状纤维染色1级。免疫组化（IHC）：CD20、PAX5、CD10、BCL-2、BCL-6、MUM1-、c-Myc-、ki-67-、CD3-、CD5-、CD34-、tDT-、CD68-。提示B细胞淋巴瘤侵犯骨髓。
一线治疗
给予R-CHOP方案1疗程，R-DA-EPOCH方案5疗程，4疗程后行PET-CT检查，评价为完全缓解（CR）。化疗期间出现粒缺及发热，经对症治疗后好转。治疗期间共行腰穿+鞘注3次，末次化疗时间为.5.29。
复发情况
年4月，患者出现间断发作性命名性失语，查头部MRI提示左侧颅脑多发异常信号，临床考虑淋巴瘤中枢复发。
年5月5日，头部增强磁共振:1、左侧额、颞、枕叶异常强化影，考虑淋巴瘤可能性大，请结合临床相关检查。
诊断：侵袭性B细胞淋巴瘤（IV期B，中枢复发）
二线治疗及疗效评价
予接受R（D0）-MTX（D1）-信迪利单抗（D6）方案化疗，具体为：信迪利单抗mg+美罗华mg/m2+MTX3.5/m2方案的具体剂量。2疗程后患者失语症状消失，复查头部增强磁共振:1.左侧额叶、颞枕叶异常信号影，符合淋巴瘤，对比年5月5日增强前片强化范围明显缩小、强化减低，请结合临床相关检查；2.双侧多发腔隙性脑梗死、缺血灶。疗效评价：部分缓解（PR）。年6月2日，患者接受R（D0）-MTX（D1）-信迪利单抗（D6）方案化疗，2疗程后获得PR，神经系统症状明显改善。目前该患者已接受4个疗程的治疗。年1月23日复查，MRI评价为CR。
专家点评
白鸥教授博士生导师吉医院血液科副主任吉医院淋巴瘤专病联盟负责人中国临床肿瘤学会（CSCO）第三届理事中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委CSCO中国抗淋巴瘤联盟(UCLI)常委中国老年医学学会血液学分会第一届委员会常委中国抗癌协会第5届肿瘤临床化疗专业委员会常委中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委CSCO中国抗白血病联盟(UCLI)委员吉林省卫生系统拔尖人才0年获得加拿大政府HSURC博士后基金留学5年发表论文76篇，第一及通讯作者SCI收录论文21篇获自然科学基金面上项目、重点课题子课题、省级课题20项
淋巴瘤中枢复发见于2%的淋巴瘤患者[1,2]。淋巴瘤一旦出现中枢复发，预后往往很差。一项研究[3]显示，淋巴瘤中枢复发的中位总生存（OS）时间只有3.9个月，2年OS率仅为20%。
由于淋巴瘤中枢复发病例较少，目前尚无统一的治疗方案。鉴于淋巴瘤中枢复发危害极大，患者预后差，临床上需要更为有效的治疗方案。治疗的策略是选择可透过血脑屏障的、具有良好抗淋巴瘤活性的治疗方案。大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）治疗淋巴瘤中枢复发显示出良好的生物利用度。Doolittle等的研究[4]表明HD-MTX方案与侵袭性淋巴瘤中枢复发预后良好有关。El-Galaly等的研究[3]显示，HD-MTX联合治疗淋巴瘤中枢复发患者的OS显著长于HD-MTX单药治疗，提示HD-MTX单药治疗淋巴瘤中枢复发不够，需联合其他药物治疗。
免疫检查点在淋巴瘤肿瘤细胞的免疫逃逸中扮演了重要角色，因此使用免疫检查点抑制剂阻断PD-1和PD-L1的特异性结合，使T细胞重新获得免疫杀伤功能可达到治疗淋巴瘤的目的。Nayak等[5]以PD-1单抗治疗5例中枢神经系统淋巴瘤，5例患者均获得了临床及影像学反应，其中3例患者在治疗后13～17个月时仍为无进展生存状态。因此，PD-1单抗治疗淋巴瘤中枢复发表现出良好的有效性和安全性。
本例患者明确诊断为侵袭性B细胞淋巴瘤（IVB期），一线接受R-CHOP和R-DA-EPOCH方案化疗后达CR。2年后因间断性失语就诊，头颅MRI提示左侧颅脑多发异常信号影，临床考虑淋巴瘤中枢复发，预后极差。予R-HD-MTX联合PD-1单抗治疗，2疗程后，患者神经系统症状明显改善，头颅MRI提示强化范围明显缩小、强化减低；4疗程后MRI评价为CR；治疗期间，患者未出现严重骨髓抑制及感染等并发症，耐受性好。此例提示R-HD-MTX+PD-1单抗可作为中枢神经系统淋巴瘤的治疗选择，疗效确切，安全性良好。
参考文献[1].BoehmeV,ZeynalovaS,KloessM,etal.Incidenceandriskfactorsofcentralnervoussystemrecurrenceinaggressivelymphoma--asurveyofpatientstreatedinprotocolsoftheGermanHigh-GradeNon-HodgkinsLymphomaStudyGroup(DSHNHL).AnnOncol.7;18(1):-.
[2].BernsteinSH,UngerJM,LeblancM,FriedbergJ,MillerTP,FisherRI.NaturalhistoryofCNSrelapseinpatientswithaggressivenon-Hodgkinslymphoma:a20-yearfollow-upanalysisofSWOG--theSouthwestOncologyGroup.JClinOncol.9;27(1):-.
[3].El-GalalyTC,CheahCY,BendtsenMD,etal.Treatmentstrategies,out
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