试验药物介绍
Atezolizumab是一种人源化免疫球蛋白（Ig）G1单克隆抗体，靶向作用于PD-L1，并抑制PD-L1及其受体PD-1和B7-1（也称为CD80）相互作用，两种受体均为表达于T细胞的抑制性受体。Atezolizumab治疗性阻断PD-L1结合作用显示能增强肿瘤特异性T细胞应答反应程度和质量，导致抗肿瘤作用改善（Fehrenbacheretal.;Rosenbergetal.）。Atezolizumab与Fc受体的结合较弱，从而削弱Fc段效应子功能，并降低相关抗体介导的活化效应T细胞的清除。在临床前癌症模型和不同肿瘤类型的患者中，已证实Atezolizumab具有抗肿瘤作用。目前，Atezolizumab正作为多种恶性肿瘤潜在治疗方法进行研究。正在研究Atezolizumab作为不同肿瘤类型单药治疗在晚期癌症和辅助治疗中以及与化疗、靶向疗法和癌症免疫疗法联合使用中的疗效。试验设计
试验分期：III期
设计类型：实验组和对照组1:1
随机化：IVRS系统随机
盲法：开放性试验
试验范围：国际多中心
试验人数：例，本中心12例，竞争入组
研究目的
主要目的：评价Atezolizumab+T-AC/EC联合辅助治疗与T-AC/EC单独辅助治疗相比在TNBC患者中的疗效；
次要目的：评价Atezolizumab+T-AC/EC联合辅助治疗与T-AC/EC单独辅助治疗相比的疗效。
入选标准
1.签署知情同意书（ICF）
2.经研究者判断，患者具有遵守方案规定的能力
3.签署ICF时年龄≥18岁，男女不限
4.东部肿瘤协作小组（ECOG）体力状况评分：0或1
5.患有非转移性可手术治疗的II～III期乳腺癌
6.患有淋巴结阴性疾病的患者其病理学肿瘤大小需2cm。如果至少有1个病灶2cm，则患有淋巴结阴性、多灶性、多中心或双侧乳腺癌的患者符合入选标准。
7.组织学检查结果记录为TNBC（HER2、ER和PgR状态为阴性）
8.中心实验室依照ASCO/CAP标准（Wolffetal.，Hammondetal.），根据ISH或IHC试验结果判定HER2阴性；根据IHC试验结果判定ER/PgR阴性。在随机分配前进行中心实验室评估。
9.如果采集所有散在性病变并且经中心实验室证实为TNBC，则患有多灶性浸润性肿瘤（规定为相同象限内出现1个以上的原发性肿瘤）或多中心浸润性肿瘤（规定为同一乳房中的不同象限内出现1个以上的肿瘤）的患者符合入选标准。具有非TNBC侵袭性成分的患者不能参与本研究。
10.通过中心实验室检测并记录的代表性肿瘤组织标本，确证肿瘤PD-L1评估充分切除：患者必须已进行保乳术或乳房切除术/保留乳头或皮肤的乳房切除术。
11.对于进行保乳术的患者，根据当地病理学专家测定结果，切除的标本边缘在组织学上须无浸润性肿瘤和原位导管癌（DCIS）。如果病理学检查结果显示肿瘤在切除线上，则需进行额外手术操作以获得清晰的边缘。再次切除后，如果切除的边缘处仍存在肿瘤，则患者须进行全乳房切除术才符合入选标准。在患者接受保乳术且深部切缘镜检阳性（没有其他阳性切缘）的情况下，如果切除的肿瘤位置达到胸壁肌肉，并且外科医生考虑到乳房切除术不会使深部切缘呈阴性，则患者无需为了符合入选标准而接受乳房切除术。原位小叶癌（LCIS）边缘呈阳性的患者符合入选标准，无需进行额外切除术。
12.对于进行乳房切除术/保留乳头或皮肤的乳房切除术的患者，标本切缘需无残留肿瘤组织。依照当地病理学方案，患者标本切缘镜下检查结果应呈阴性。深部切缘镜下检查结果呈阳性的患者符合入选标准（放疗指南附录8）。
13.病理学肿瘤-淋巴结转移分期（国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会[UICC/AJCC]，第8版）：进行病理学淋巴结状态评估的患者必须进行前哨淋巴结活检(SLNB)和/或腋下淋巴结切除术(ALND)。
14.腋下淋巴切除术应至少找到6个淋巴结（包括在SLNB中切除的腋下淋巴结，加上腋下淋巴切除术中收集的淋巴结）。
15.患有阳性SLNB的患者应进行腋下淋巴切除术，除非满足下列所有特征（Giulianoetal.）：
ü无可触及的结节
ü病理性阳性淋巴结不超过2个
ü已完成保乳术且计划行全乳切线照射，或已完成乳房切除术且计划行区域淋巴结放疗。
ü临床肿瘤大小≤T2（5cm）
ü如果上述所有条件均适用，不强制进行腋下淋巴切除术，但由研究者依照研究中心标准治疗原则自行判定。
ü如果受试者的肿瘤2cm且发现区域淋巴结存在微转移或孤立肿瘤细胞。局部淋巴结微转移（肿瘤沉积0.2mm和≤2mm）的病理学分类被认为是pN1，孤立的肿瘤细胞被认为是pN0。
ü研究人群将增加淋巴结阳性疾病的患者数量，从而使最终人群中至少50%为淋巴结阳性疾病患者。
ü如上所述，仅当患者同时存在双侧浸润性疾病，且经中心实验室组织学检查证实为三阴病灶并已完成双侧病理性肿瘤-淋巴结转移分期，方符合入选标准。
16.已确定的乳腺癌手术（如果乳腺癌需额外切除，则为最后一次有效手术）和随机分配之间，间隔不超过8周（56天）。
17.ECHO（首选）或MUGA扫描测量的基线LVEF≥53%
18.基线LVEF在随机分组前28天内进行。
19.按下述实验室检查结果定义，有足够的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在随机分组前28天内完成：
ü绝对中性粒细胞计数（ANC）≥个细胞/μL（第1疗程第1天前2周内，未进行G-CSF支持治疗）
ü淋巴细胞计数≥个细胞/μL
ü血小板计数≥,个细胞/μL（第1疗程第1天前2周内未输注血小板）
ü血红蛋白≥9.0g/dL
ü为达到这一标准，患者可输血或接受促红细胞生成素治疗。
üAST、ALT和碱性磷酸酶≤2.5×正常值上限（ULN）血清总胆红素≤1.0×ULN
ü已知患有Gilbert疾病且血清胆红素水平≤3×ULN的患者可能入选。
ü对于未接受抗凝剂治疗的患者：随机分组之前28天内INR或aPTT￡1.5′ULN
ü对于接受抗凝剂治疗的患者：随机分组之前28天内接受稳定的抗凝剂治疗方案，并且INR稳定
ü肌酐清除率≥30mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算）血清白蛋白≥2.5g/dL
ü筛选期时HIV检测结果呈阴性
ü筛选期时乙肝表面抗原(HBsAg)检测结果呈阴性
ü筛选期时乙肝核心总抗体(HBcAb)检测结果呈阴性，或筛选期时总HBcAb检测结果呈阳性且随后乙肝病毒(HBV)DNA检测结果呈阴性
ü只有总HBcAb检测结果呈阳性的患者需要进行HBVDNA检测。
ü筛选期时丙肝病毒(HCV)抗体检测结果呈阴性，或筛选期时HCV抗体检测结果呈阳性且随后的HCVRNA检测结果呈阴性
ü只有HCV抗体测结果呈阳性的患者需要进行HCVRNA检测。
20.从手术切除术中获得的代表性福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的肿瘤标本石蜡块（首选）或至少25片未染色切片，以及记录当地实验室评估的ER、PgR和HER2阴性的相应病理报告。基线期可提供20-25片未染色切片的患者经过与医学监查员讨论可能符合入选资格。
21.根据肿瘤细胞总量和肿瘤活细胞含量判定为高质量的肿瘤组织，且在入选前由中心实验室评估PD-L1表达。不接受细针穿刺样本、刷涂样本、来自细胞学标本的细胞团块样本。肿瘤组织不能用于PD-L1表达评价的患者不符合入选标准。
22.如果递交多个肿瘤标本，若至少一个标本可评价PD-L1，则患者符合入选标准。分层时，患者PD-L1评分是样本中的最大PD-L1评分。
23.对于育龄期妇女：同意禁欲（克制异性间性行为）或采取避孕措施，同意不捐献卵子，定义如下：
ü治疗期间和末次Atezolizumab给药后至少5个月或末次紫杉醇或多柔比星/表柔比星给药后6个月或末次环磷酰胺给药后12个月（取时间较晚者），女性必须禁欲或采取年失败率1%的避孕方法。同期，女性必须禁止捐献卵子。
ü如果已绝经妇女但尚未达到绝经后状态（绝经时间连续≥12个月，除绝经外无其他原因）、并且未接受过绝育手术（卵巢和/或子宫切除），则定为具备生育能力妇女。
ü年失败率1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎术、男性绝育法、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。
ü根据临床研究时间、患者偏好和常规生活方式评价节欲可靠性。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、征状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都是不充分的避孕方法。
24.对于男性患者：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精，规定如下：
ü女性配偶具有生育能力的男性患者在治疗期间必须保持禁欲或采用避孕套和另一种避孕措施（双重作用下年失败率1%），并在紫杉醇或多柔比星/表柔比星末次给药后持续6个月，或环磷酰胺末次给药后持续12个月（取时间较晚者）。男性患者在此期间禁止捐精。
ü其女性伴侣怀孕的男性患者，在治疗期间和紫杉醇或多柔比星/表柔比星末次给药后6个月内，或环磷酰胺末次给药后12个月内（取时间较晚者），必须保持禁欲或采用避孕套避孕措施，以避免暴露胚胎。
ü根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价节欲可靠性。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、征状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都是不充分的避孕方法。
25.未绝经（非治疗诱导性闭经312个月）-且未进行绝育手术的妇女，在开始研究药物治疗前14天内，血清妊娠试验结果必须呈阴性。
26.具有依从预定访视、治疗方案、实验室检查和其它研究步骤（包括完成PRO问卷）的意愿和能力。
排除标准
1.浸润性乳腺癌既往病史；
2.UICC/AJCC肿瘤-淋巴结转移分类（第8版）中规定的任何T4肿瘤，包括炎症性乳腺癌；
3.对于当前诊断的乳腺癌，既往全身性抗癌治疗（如，新辅助疗法或辅助治疗）包括但不限于化疗、抗-HER2治疗（如，曲妥珠单抗、trastuzumabemtansine、帕妥珠单抗、拉帕替尼、奈拉替尼或其他酪氨酸激酶抑制剂）、激素疗法或抗癌RT，本研究条件下计划的治疗方法除外，请见附录8；
4.因任何恶性肿瘤既往接受蒽环类药物或紫杉烷治疗；
5.DCIS和/或LCIS病史，采用全身治疗、激素疗法或RT治疗同侧乳腺癌，随后出现侵润癌；
6.仅采用手术治疗DCIS/LCIS的患者和/或采用RT治疗对侧DCIS的患者可入组研究；
7.RT辅助治疗出现临床指征时禁用RT治疗；
8.随机分配前，根据下列任意规定，出现心肺功能障碍：
ü具有NCICTCAEv5.0≥3级症状性充血性心力衰竭病史或纽约心脏病学会（NYHA）标准分类≥II
ü需抗心绞痛药物治疗的心绞痛、药物充分治疗未控制的严重心律失常、严重传导异常或具有临床意义的瓣膜疾病
ü高风险、不能控制的心律失常（即，房性心动过速，伴有静息心率/min，显著室性心律失常[室性心动过速]，或高度房室[AV]传导阻滞[二度房室传导阻滞莫氏2型，或三度房室传导阻滞]）
ü与左心室功能不全、心律失常或心肌缺血有关的显著症状（≥2级）
ü随机化前12小时内发生心肌梗死
ü患有不可控制的高血压（收缩压mmHg和/或舒张压mmHg）
üECG结果显示透壁性梗塞
ü需输氧治疗；
9.随机分配前5年内的既往恶性肿瘤，但转移或死亡风险可忽略不计，并具有预期疗效的除外（即，宫颈原位癌或基底或鳞状细胞皮肤癌得到充分治疗）；
10.具有对嵌合或者人源化抗体或者融合蛋白产生重度变态反应、过敏反应或者其他超敏反应的病史；
11.已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药物产品具有超敏反应；
12.已知对Atezolizumab制剂任意成分具有过敏反应或超敏反应；
13.已知对紫杉醇（如，聚乙二醇35蓖麻油）、环磷酰胺或多柔比星/表柔比星制剂中的任意成分具有过敏反应或超敏反应；
14.已知对G-CSF或GM-CSF制剂具有过敏反应或超敏反应；
15.具有活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷病，或相应病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、Guillain-Barré综合征或多发性硬化症（更全面的自身免疫性疾病和免疫缺陷病列表请见附录6），但以下情况除外；
16.对于有自身免疫性相关甲状腺功能减退病史的患者，若正在接受稳定剂量的甲状腺激素替代治疗，可参与本项研究；
17.正在接受胰岛素给药方案治疗的血糖得到控制的1型糖尿病患者，可参与本项研究；
18.仅出现皮肤病症（如，应排除银屑病关节炎患者）的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或白癜风患者允许参与本研究，但需符合以下所有标准：
皮疹覆盖的体表面积应10%；
基线时疾病得到充分控制，并且仅需外用低效糖皮质激素治疗；
19.过去12个月内未出现疾病急性恶化需要下述药物的情况：补骨脂素+紫外线A照射、甲氨蝶呤、维甲类化合物、生物制品、口服钙调磷酸酶抑制剂、高效或口服糖皮质激素治疗；
20.患有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎或胸部计算机断层扫描（CT）筛选时发现活动性肺炎证据；
21.照射野出现放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究；
22.正在针对HBV接受抗病毒治疗；
23.排尿受阻；
24.活动性肺结核；
25.启动研究治疗前4周内发生的严重感染（包括但不限于因感染并发症而住院治疗、菌血症或重症肺炎）；
26.启动研究治疗前2周内接受过治疗性口服或静脉输注抗生素；
27.接受预防性抗生素治疗（如预防治疗尿路感染或预防慢性阻塞性肺疾病）的患者可入组；
28.开始研究治疗前4周内接受过非诊断性大型手术，或预期将在研究治疗期间需要进行大型手术；
29.曾行同种异体干细胞或者实体器官移植；
30.开始研究治疗前4周内接种过减毒活疫苗，或预期在研究期间或Atezolizumab末次给药后5个月内需要接种此类疫苗；
31.患者必须同意开始研究治疗前28天内、治疗期间或最后一次Atezolizumab给药后5个月内（随机至Atezolizumab治疗组的患者）不接种活化减毒流感疫苗（如FluMist?）；
32.因任何其它疾病、代谢功能障碍、体检结果或临床实验室结果，而禁止使用该试验药物，或可能影响研究结果的解释、或使患者面临治疗并发症的高风险；
33.既往接受过CD激动剂或免疫检查点阻断疗法治疗，包括抗-CD40、抗-CTLA-4、抗-PD-1和抗-PD-L1治疗性抗体治疗；
34.在启动研究治疗前4周内或5倍药物半衰期内（取二者中较长者），接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素、白介素-2）；
35.开始研究治疗前2周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子[抗-TNF]α药物），或预期研究期间需要全身免疫抑制药物治疗；
36.对于接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制剂治疗的患者（例如因恶心给予一次性剂量的地塞米松），经研究者与医学监查员协商，并经医学监查员批准后，可参与本项研究；
37.允许使用吸入性糖皮质激素和盐皮质激素（如氟氢可的松）；
38.妊娠或哺乳期妇女，或计划在研究期间妊娠的妇女；
39.已知有临床肝病，包括酒精性肝炎、肝硬化和遗传性肝病；
40.处于任何法律保护下（监护/监管）。
有意者请联系医院肿瘤中心乳腺放化疗科医生：
王琼/谢琳卡/熊杰/胡婷医生：-
CRC赵颖：15030709
—END—
监制：张涛杨坤禹
信息来源：肿瘤中心乳腺肿瘤科
审稿：刘红利程晶
编辑制作：曹婷
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医院肿瘤中心简介：
医院肿瘤中心位于武汉市江汉区马场路号，年在医院本部组建，年易址扩建。近20多年来，在多名中心领导包括伍钢教授、张涛教授、杨坤禹教授带领下，逐渐发展成设有肿瘤科8个专科（包括头颈肿瘤、胸部肿瘤、腹部肿瘤、妇科及泌尿生殖系统肿瘤、淋巴瘤、乳腺肿瘤、骨软组织肿瘤放化疗科和放疗中心）共16个病区、肿瘤外科4个病区（包括胸部肿瘤、腹部肿瘤、乳腺甲状腺肿瘤、骨软组织肿瘤）、日间诊疗、中西医结合等专业单元医院。肿瘤科现年门诊量达14.3万余人次，年出院人数过6万，日放疗患者近人次，年放射治疗患者超6余例。年以来获批国家级科研项目余项,发表SCI论文近篇，获得各类科研经费逾八千万。是国家药品监督管理局临床药理试验基地，教育部“肿瘤侵袭转移和生物靶向治疗”重点实验室建设单位、博士学位授权点和博士后科研工作流动站，是国家卫健委肿瘤学临床重点专科建设单位、国家肿瘤放射治疗专业住院医师规范化培训基地、国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员和中国医师协会肿瘤放射治疗分会副会长单位，也是十三五规划教材《放射肿瘤学》、英文版肿瘤学《Oncology》副主编单位。
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