李萧刘薇翻译徐道妙校对
摘要
背景
约有13-26%的急性缺血性卒中与非瓣膜性房颤相关，而非瓣膜性房颤是全球最常见的心律失常。在该类患者中，何时开始口服抗凝剂治疗仍是一项持久、常见且尚未解决的临床挑战。尽管该人群中早期继发缺血性卒中的风险很高，但早期口服抗凝剂治疗可能增加潜在颅内出血的风险，包括梗塞的出血性转化。这一推测和目前的治疗指南均是基于历史数据，主要是来自缺血性卒中和房颤患者的观察数据，这些患者接受了肝素、类肝素或维生素K拮抗剂（VKAs）的治疗以防止缺血性卒中的继发。随后的随机对照试验表明，直接口服抗凝剂（DOACs；即，阿哌沙班、达比加群、依多沙班和利伐沙班）在预防房颤相关缺血性卒中的一级和二级预防中至少与VKAs一样有效，颅内出血的风险约为一半。然而，这些DOAC试验都没有包括近期（最初几周内）经历过缺血性卒中的患者。因此，临床医师对房颤患者急性缺血性卒中后开始DOAC治疗的时机仍不确定。
目前的研究进展
前瞻性观察研究和两项小型随机试验研究了轻至中度房颤相关缺血性卒中早期DOAC给药（多数患者的延迟中位数为3-5天）的风险和益处。这些研究发现，早期DOAC治疗与临床症状性颅内出血或MRI发现的出血病变的发生率较低有关，而较晚的DOAC开始给药（即发现卒中后7天或14天以上）与颅内继发性出血的发生率增高相关。
下一阶段的目标
将早期和晚期口服抗凝治疗与DOACs治疗房颤相关缺血性卒中设计充分有力的随机对照试验，从而证实治疗方案可接受的安全性和有效性。目前有四项相关的随机对照试验（总体计划包括约名参与者）正在进行中，它们要么使用单一截止时间点进行早期和晚期DOAC给药，要么根据缺血性卒中的严重程度和影像学特征选择DOAC给药时间。这些试验的结果有助于确定近期缺血性卒中后开始DOAC给药的最佳时机，以及是否应根据卒中严重程度而改变治疗时机。这些试验的结果预计从年开始发表。
前言
非瓣膜性房颤引起的脑栓塞占缺血性卒中的13-26%，这一比例随着年龄的增长而增加。既往的观察数据显示（包括随机对照试验的对照组数据），在不使用抗凝药物的情况下，房颤相关缺血性卒中后14天内早期复发栓塞的风险在每天0.5%到1.3%之间。随机对照试验中房颤患者亚组的meta分析显示，在缺血性卒中后48小时内使用肝素并不能显著降低复发缺血性卒中的风险，但确实发现颅内出血的风险显著增加。在许多国家，尽管缺乏维生素K拮抗剂（VKAs）在急性缺血性卒中中的疗效目前随机对照试验来源的证据，但VKA仍然被推荐为房颤患者的一线治疗用药。自年以来，四种直接口服抗凝剂（DOACs，即阿哌沙班、达比加群、依多沙班和利伐沙班）已被批准用于非瓣膜性房颤患者。Cochrane回顾和meta分析发现，这些DOACs在卒中的一级和二级预防方面与VKAs具有相似的疗效，但与半数的颅内出血频率有关。然而，比较DOACs和VKAs的随机对照试验中，没有一项纳入近期与房颤相关的缺血性卒中患者（最初几周内），这可能是因为担心缺血性脑组织的出血转化或其他颅内出血性的风险。
在急性房颤相关缺血性卒中中，早期复发缺血性卒中和出血性转化的风险在发现卒中后的几天内最高。微血管的完整性丧失，部分原因是基底层和细胞外基质的降解，导致血脑屏障的破坏和缺血脑组织的出血性转化，从点状出血到更严重的脑实质性血肿。约9%的急性缺血性卒中患者报告有出血性转化（称为瘀点出血或实质性血肿），并且与缺血性卒中复发一样，与大面积缺血性病变有关；实质性血肿与发现卒中后的大型心脏栓塞病变和急性溶栓治疗有关。尽管没有证据支持，但有人怀疑早期开始抗凝可能会加重或引起实质性出血，从而产生严重的临床后果。尽管梗塞灶的出血性转化对加剧临床恶化的独立作用仍不确定，而且难以获得随机对照试验的相关证据，但这种担忧已导致临床医生推迟抗凝治疗。对英国卒中医师的一项在线调查显示，对于何时开始口服抗凝治疗缺乏共识（尤其是目前最常见的治疗标准DOACs），其中95%的人对最佳时机不确定。在本篇综述中，我们总结并批判性地回顾了根据观察性和小型随机对照研究提出的现有指南和新发表的数据结果，并概述了正在进行的房颤相关缺血性卒中后口服抗凝时间的随机对照试验。
指南
目前的指南在房颤相关缺血性卒中发生后何时以及如何开始口服抗凝治疗方面的建议是不精确且有争议的。欧洲心脏病学会的欧洲心律协会（EHRA-ESC）于年推出了“1-3-6-12天规则”，因为有证据表明大面积梗塞（引起严重卒中综合征）比小梗塞更可能发生出血性转变。虽然有卒中严重程度的时间点和定义，但仅基于专家共识，该指南已被不同协会（包括EHRA-ESC和欧洲卒中组织）和国家（包括加拿大、澳大利亚、中东国家和北非国家的专家组）所采用。美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）关于缺血性卒中患者早期治疗的年指南建议在出现神经症状后4-14天开始口服抗凝治疗。这项建议是基于急性缺血性卒中和房颤患者（RAF）的早期复发和脑出血的前瞻性观察研究结果。该研究对例急性缺血性卒中和已知或新诊断的房颤患者进行观察，结果显示房颤患者的早期复发和脑出血的发生率高于其他患者，其中只有93（12%）人接受了DOACs治疗。英国指南建议，对于缺血性卒中致残患者，口服抗凝治疗应推迟至至少14天，但对于非致残性卒中，可根据临床医生的判断提前开始。德国的一项指南指出，DOACs的疗效尚未在卒中后14天内得到证实，但并未根据该声明提出任何建议。我们发现，日本在使用DOACs前仅使用年的指南，而在印度和拉丁美洲，ESC、EHRA和AHA/ASA指南被广泛使用。只有ESC指南建议对中度和重度卒中患者在开始抗凝治疗前进行脑影像学复查以评估出血性转化，但这一建议无证据支持。大多数指南不建议使用低分子肝素进行桥接治疗（即卒中发作后至口服抗凝治疗开始前的治疗），而英国指南建议在口服抗凝剂治疗前使用阿司匹林（毫克/天）。所有指南均指出证据水平不足（主要是C级，即专家意见），并且需要进一步研究。只有欧洲卒中组织-Karolinski卒中更新（ESO-KSU）和ASA/AHA指南引用了观察性数据（来自RAF研究）来支持他们的建议。重要的是，尽管VKAs和DOACs在药效学上存在显著差异，但这些指南中没有一个能区分VKAs和DOACs的使用标准。例如，第一次服用VKA后可能需要2-4天才能达到大于2.0的治疗国际标准化比率，而开始DOAC治疗后的第一天就达到了治疗性抗凝的要求。
房颤相关缺血性卒中的早期抗凝治疗
来自观察性研究和随机试验对照研究的数据表明，房颤相关缺血性卒中后在前两周内的早期复发率每天约为0.5%至1.3%。在观察性研究中，年龄、较大的缺血性病灶和心房扩大是继发房颤相关缺血性卒中的危险因素。心房血栓是罕见的，但一旦出现，则与高复发率相关。大梗死灶也是出血性转化的危险因素。如CHA2DS2VASc（预测缺血事件发生的风险）和HAS-BLED（预测出血事件发生的风险）等临床评分，通常用于确定接受口服抗凝治疗的房颤患者发生缺血或出血事件的风险。然而，这些评分并不适用于急性卒中患者，这些评分具有一定的预测价值，并有与缺血性卒中类似的许多风险因素（如高血压、年龄、既往缺血性卒中等）。实际上，有关卒中的主要临床挑战是评估、鉴别和平衡缺血性和出血性脑损伤的发生风险。
对于房颤患者和近期缺血性卒中患者（其继发性缺血和出血性转化风险较高），DOAC是一种有前景的治疗方法，它可以减轻缺血，并使出血风险比VKAs低。然而，根据患者发生这些事件的绝对风险，个体的临床净效益将有所不同，因为风险可能因治疗时间的不同而有所变化（早期治疗可能降低缺血性卒中的风险，但可能增加颅内出血的风险）。颅内出血的死亡率和发病率普遍高于继发性缺血性卒中也是一个重要考虑因素。
过往研究主要集中在肝素的早期抗凝作用，因为与VKAs相比（需要几天才能达到完全的抗凝治疗效果），这些药物很快便产生抗凝作用，但未发现早期复发的显著减少，并且发现出血性转化的显著增加。根据DOACs进入临床实践不久后展开的研究数据（RAF研究，12%的DOACs患者）或DOAC使用前的研究（VISTA协作，40名未接受DOACs治疗的患者），开始抗凝治疗的最佳时间点可能卒中发生后的第4-14天之间。然而，这一结论必须谨慎解释，因为RAF研究包括低分子肝素和华法林以及非维生素K口服抗凝剂（NOACs）的混合治疗方案，并且没有足够的统计学效力来评估使用NOACs早期抗凝的益处。此外，在对例缺血性卒中和房颤患者进行的VISTA前瞻性队列研究中，早期（卒中发作后2-3天）开始VKA治疗与较迟（卒中发作后3天）开始VKA治疗相比，其继发缺血性卒中的发生率较低。
早期DOAC治疗缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的随机对照试验
两个小型随机对照试验集中于早期使用DOACs治疗。在一项名轻度卒中患者的试验中（美国国立卫生研究院卒中量表[NIHSS]的中位数为2[IQR0–4]），对于轻度房颤相关缺血性卒中患者（定义为由于弥散加权成像[DWI]显示的梗死面积小于大脑中动脉区的三分之一、大脑前动脉区的一半、大脑后动脉区的一半或小脑半球的一半），利伐沙班在华法治疗后5天内开始治疗时具有与华法林相似的疗效和安全性。并且，在随访MRI脑影像中新发的缺血性或出血性病变的主要结局在两组之间也没有差异（利瓦罗沙班组的发生率为49.5%，华法林组为54.5%；p=0.49）。临床结果也无差异（每组有一次临床缺血性卒中，且无症状性出血），但由于样本量小，本研究的统计效力不足，因此结果应视为假设产生。达比加群在急性短暂性脑缺血发作和小卒中的II期试验中（DATASII，NCT），随机分配例短暂性脑缺血发作或小卒中但未诊断出房颤患者（NIHSS评分9，DWI病灶25ml），在卒中开始后72小时内接受阿司匹林或达比加群治疗，并持续30天。主要结局事件是第5周随访时MRI扫描出现症状性脑实质出血。两组均无主要结局事件发生（达比加群组无症状出血发生率为7.8%，阿司匹林组为3.5%）。然而，由于DATAII中的患者未诊断出房颤，因此这些数据不能直接证明在近期发生缺血性卒中和房颤的患者中使用达比加群有继发缺血性卒中和出血性转化的风险。然而，这些小型试验为轻至中度缺血性卒中患者（NIHSS评分9）早期开始服用利伐沙班或达比加群的安全性提供了一定的保障。
前瞻性观察研究
一些非随机、前瞻性观察研究探讨了房颤相关缺血性卒中患者早期DOAC抗凝的潜在风险和益处。其中有三项研究纳入了近期发生缺血性卒中和房颤的患者，他们对临床结局事件（即继发缺血性卒中和颅内出血）至少随访了3个月，分别是瑞士的NOACISP研究纳入了名患者；日本SAMRUAI-NVAF研究纳入了名日本患者；国际（欧洲和亚洲）RAF-NOAC研究纳入了名患者。所有这些研究都纳入了相当大比例的接受DOACs治疗的患者（在NOACISP研究中有例[75%]，在SAMRUAI-NVAF研究中为例[41%]，在RAF-NOAC研究中为例[%]）。表1总结了相关的关键研究数据。所有研究均纳入了老年患者（中位数年龄76-79岁），主要是轻到中度卒中（NIHSS评分中位数3-8），缺血性卒中和开始DOAC给药之间的中位数延迟天数为5天。继发缺血性卒中的年度风险保持在每年7.7%-8.5%之间（见图1）。症状性颅内出血的年度比例在NOACISP（每年1.3%）和SAMRUAI-NVAF（每年0.9%）研究中均较低（图1），而RAF-NOAC研究中的这一比例较高（每年6.4%）。然而，尽管RAF-NOAC研究中的大多数颅内出血发生在缺血性卒中后3天内开始接受治疗的患者中，但这些出血与早期NOAC治疗的关系尚不确定，因为出血事件均在30天后才发生。其中两项研究的报告指出，当延迟DOAC治疗时，继发缺血性卒中的频率增加：若卒中发生的7天内开始DOAC治疗则复发频率为每年5.1%，而7天后开始的则为每年9.3%（p=0.53）；3-14天内开始的为每年2.1%（前3个月内），而14天后开始的则每年9.1%（前3个月内）（P0.）。
四项单中心观察性研究的结果报告了开始DOAC治疗的时机和短期（即出院前）临床和影像学结果。所有研究均发现，轻到中度卒中（NIHSS评分或NIHSS评分8）或中小型梗死（三分之一以下的动脉区域受到影响）的患者早期（1-3天）开始DOAC治疗，他们的症状性和无症状性颅内出血或继发缺血性卒中的发生率很低（表1）。另外两项关于DOAC早期治疗的研究发现，梗塞灶的出血性转化（在DOAC治疗开始前出现）只在少数无新症状性颅内出血的患者中发生恶化（开始治疗前出血性转化的比例分别为1/15和2/25）。
所有回顾性观察研究都有局限性：他们容易出现选择偏倚（即，被判断为出血风险较低的患者更倾向于接受早期治疗，而被认为风险较高的患者则更倾向于接受延迟治疗）；开始接受DOAC治疗没有标准化（尽管大多数研究的治疗时机是由梗死面积和卒中严重程度决定的）；他们倾向于轻度卒中（NIHSS中位数评分为3-8）和小梗塞灶（通常受影响动脉的区域小于三分之一）。然而，这些研究都表明，在不同国家和种族的轻度缺血性卒中患者中，早期DOAC治疗的颅内出血（包括出血性转化）发生率较低。
未来发展方向
持续存在的临床不确定性和发生卒中后DOAC早期治疗的观察性研究的结果已经促使开展了一些有关房颤相关缺血性卒中患者的早期和晚期DOAC治疗的随机对照临床试验（表2）：ELAN（NCT；瑞士）、OPTIMAS（EudraCT，--38；英国）、TIMING（NCT；瑞典）和START（NCT；美国）。这些试验的一个关键性挑战是要纳入足够大的样本量，以评估与口服抗凝时机相关的不良结果事件发生风险的差异。所有四个试验都有复合的主要结局，包括脑缺血或出血事件或两者组合，其中三个试验包括血管性或全因死亡率。虽然将包括缺血性卒中和颅内出血在内的复合终点作为主要结局会增加结局事件的数量（从而可能增加统计效能），但DOAC早期治疗可能对这些因素造成相反的影响（即可能减少继发缺血，而可能增加颅内出血）。这些对比效应会降低净治疗效果，从而潜在地增加中性主要结局的概率。然而，如果DOAC早期治疗与晚期治疗具有相同的安全性和有效性，临床实践可能会向利于早期治疗的方向转变，因为这样给予了患者（即可以出院早期）和医生（医院抗凝治疗的依从性和持续性）很大的便捷性，并改善了医疗保健系统的经济价值。
这四个试验之间有一些重要的区别。根据EHRA-ESC和ESO-KSU指南（小组），虽然OPTIMAS和TIMING试验对包括严重卒中在内的所有患者都进行了早期治疗的二元定义（≤4天），但在ELAN试验中DOAC治疗的时机因指数卒中严重程度的不同而不同，而这两项指南为瑞士和其他参与国的抗凝治疗提供参考。START试验采用了4个预先定义的治疗时间间隔（2-14天）的反应自适应性的随机化设计；名患者被分配到不同的组后，将通过中期分析对缺血结局和出血结局事件进行建模，以计算有利于具有最低风险的人群的新随机概率。总之，这些试验的目标是招募多达名患者；所有的试验都在正在进行中，预计年会发表结果。在解释和比较结果时，需要考虑试验设计的差异（例如，确定DOAC早期治疗的时机不同）。计划对所有这些随机对照试验的患者数据进行汇总分析，这将为评估DOAC早期治疗的安全性和有效性提供一个理想的条件。
尚未解决的重要问题是对于不适用DOACs的患者（例如肾功能严重受损；口服抗凝剂禁忌；或严重的症状性出血性转化，如2型实质性血肿；图1）。由于DOACs是通过肾脏清除（肾脏排泄率从达比加群的80%到阿哌沙班的27%），因此对于肾功能损害患者必须谨慎。与华法林治疗相比，DOAC治疗相关的出血风险降低的同时可保持在轻到中度的肾功能损害（需要适当减少剂量）。然而，肌酐清除率低于30ml/min的患者被排除在RE-LY试验（使用达比加群）、ROCKETAF试验（使用利伐沙班）和ENGAGEAF-TIMI试验（使用依多沙班）之外；肌酐清除率低于25ml/min的患者被排除在ARISTOTLE试验（阿皮沙班）之外。因此，在对严重肾功能损害或透析患者的DOAC治疗相关风险没有充分了解的情况下，应避免使用DOACs，而应使用VKAs，直到未来的试验（据我们所知，NCT是唯一正在进行的相关试验）能够进一步提供相关证据。然而，对于患有终末期肾病或正在接受透析的患者，华法林治疗的适应症和风险比也并不清楚，因为随机对照试验通常会排除这类患者。
低剂量DOACs、VKAs、联合抗血小板治疗或其他抗血栓形成的治疗方案在大面积梗塞患者中的潜在作用仍不确定。对于被认为有任何形式口服抗凝剂禁忌症的缺血性卒中患者，左心耳封堵可能是一个很有价值的选择。已计划好的随机对照试验不太可能在不久的将来解决这些问题，目前也没有关于如何管理这些患者的专家共识。观察性研究可能会提供进一步的证据，但与此同时，必须在仔细考虑缺血性卒中和颅内出血的风险基础上，对患者做出个体化治疗的方案。
另一个研究课题是使用神经影像学生物标记物来分层和区分之后缺血和出血的风险。在名缺血性卒中或房颤相关短暂性脑缺血发病后不久接受抗凝治疗的患者中，有（21%）受试者出现脑微出血的基线改变（见梯度回波T2加权像或磁共振图像），这与症状性颅内出血的风险增加独立相关（校正风险比3.67，95%可信区间1.27-10.60，P=0.）。这些研究结果支持了这样的假说，即脑微出血是一种易出血性血管病变的神经影像学生物标志物，特别与抗凝相关的颅内出血有关。脑微出血也可能与出血性转化发生的风险以及缺血性卒中后不久口服抗凝治疗的最佳时机有关，但目前还没有研究验证这一假设。皮质浅表性铁质沉着症目前尚未被研究，这是一种脑淀粉样血管病变较不常见的可能标记物且与颅内出血的风险相关。而心脏解剖和功能的标志物（如经胸或经食道超声心动图）可能与继发脑栓塞的风险相关，这值得我们研究以帮助接受DOAC早期治疗的患者。例如，即便没有房颤证据，左心房扩大仍是缺血性卒中患者栓塞亚型继发卒中的独立预测因子。完善随机对照试验的亚组分析有助于进一步了解脑和心脏生物标志物在指导口服抗凝治疗中的作用。
结论
使用DOACs抗凝可有效预防房颤患者继发缺血性卒中。然而，缺血性卒中发生后应用DOACs的时机尚不确定；目前的指南因不同医疗团体和国家而异，并且是基于专家共识而非经验性证据（小组）而制定的。观察研究的结果显示，许多卒中医师会比大型随机对照试验中所研究的时间窗更早开始DOAC治疗，尽管DOAC早期治疗可能有效且其安全性是可接受的，但其安全性和有效性仍需在随机对照试验中得到确认。在可能的情况下，应招募在过去2-4天内出现房颤相关缺血性卒中并且没有抗凝禁忌症的人参加合适的随机对照试验（图2）。当难以招募随机对照试验的受试者时，临床医师需要权衡DOAC早期治疗的潜在风险和益处，并在指南所提供的不精确且不一致的时间窗内进行治疗。基于共识而非经验证据，目前公认的做法是建议严重这种和大面积梗塞患者推迟口服抗凝治疗。开始口服抗凝治疗前的脑部CT扫描也可以明确出血性转化的严重程度和情况，因此经常用于临床实践中，但出血性转化是否能指导口服抗凝治疗，以及如何去治疗仍是未知的。
正在进行的临床试验应有助于确定房颤患者进行DOAC早期治疗是否安全，并预防继发缺血性卒中，缩短住院时间，及提高抗凝治疗的连续性。这些试验还将强调是否有必要根据梗死面积或表示临床严重程度的卒中指数以调整抗凝时间，从而降低临床出血性转化的有害风险，其发生率可能低于DOACs进入临床实践之前估计的出血转化率。我们建议尽一切努力将近期缺血性卒中和房颤患者纳入这些试验，以解决重要的开放性临床问题。
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