10月6日，柳叶刀杂志发布了三篇综述聚焦脑卒中诊治和预防，分别为：缺血性卒中的诊断和急性期治疗；脑出血的管理；卒中的预防。小编对第一篇综述进行了整理，先与大家分享，另两篇之后介绍，敬请期待。
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前言动脉性卒中综合征是由于脑或视网膜缺血（约占所有卒中85%）或颅内出血（约占所有卒中15%）导致的突然神经功能丧失（图1,2）。其临床表现可为短暂性也可为永久性，病情可轻可重。缺血性卒中是由颅内外单根或多根动脉的局灶性闭塞或狭窄引起。发病机制包括心源性栓塞、动脉-动脉血栓栓塞、闭塞性动脉病变和小血管疾病，其鉴别诊断对于二级预防很重要，但对于急性期治疗手段的选择并非必需。目前，脑内出血尚无急性治疗手段，而缺血性卒中可急性再通，因而本综述重点讨论急性缺血性卒中综合征的治疗。
图1右侧半球卒中患者脑CT平扫。扫描显示大脑中动脉区域呈低信号及肿胀，提示急性缺血性梗死
图2高血压性脑出血患者的脑CT平扫。扫描显示左侧丘脑出血，延伸至左侧脑室
应该治疗的急性卒中类型所有致残性卒中应考虑立即治疗（表1）。美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分广泛应用于卒中神经功能缺损的临床评估。评分0-42分，0-5分提示小卒中，6-15分提示中度卒中，＞15分提示严重卒中。一般来说，＞5分需要考虑急性溶栓治疗。在评分较低的情况下（小卒中），则应综合考虑患者病前生活质量和活动能力以及病后可能的残疾，充分衡量溶栓带来的风险和获益。
缺血性卒中的急性治疗旨在恢复脑组织灌注，可通过溶栓药物或血管内治疗实现。但实际上只有一小部分患者得到急性治疗，要么是非致残性，要么是有溶栓禁忌（表1）。研究显示大约25%的缺血性卒中患者符合溶栓条件，10%-12%符合血管内治疗条件。由于血管内治疗仅适用于大血管闭塞，因此需要动脉造影来确定闭塞的位置。
影像作为缺血性卒中的生物标志物急性冠状动脉综合征可以通过检测高特异性的血清肌钙蛋白T水平来判断，但急性缺血性卒中没有类似的血清生物标志物。在24-72小时检测的Sp和神经元特异性烯醇酶水平与梗塞体积相关，但尚无可以鉴别缺血性和出血性卒中的血清生物标记物，因此只能通过神经影像学来实现。
头颅CT平扫可以快速获得，已广泛用于急性卒中综合征评估度。CT平扫可以鉴别缺血性卒中和颅内出血，并且可以通过ASPECTS评分来对早期缺血性改变进行定量分析（低分值提示不佳预后及高出血风险）。CT平扫正常并不能排除急性缺血性卒中，但可排除硬膜下血肿、脑肿瘤或其他占位性病变。
CTA可以用于识别近端血管闭塞，还可以为临床介入医生提供主动脉弓迂曲情况、大脑动脉环和软脑膜侧支循环情况以及颅内血栓的部位、特征和长度等信息以便制定血管内治疗方案。侧支循环越差，不可逆转损伤区域（缺血性核心）越大，再灌注治疗后功能越差，而这些相关性与患者年龄、血管闭塞和症状出现后的时间无关。
目前多相CTA的发展大大改善了对侧支循环的评估。CTP也可用于侧枝循环的评估。CTA仅显示较大血管，但CTP可以显示毛细血管和小静脉血流。确定灌注阈值可以用于不可逆受损组织（核心）、可逆转组织（缺血半暗带）以及血流减少组织（良性低灌注）的区分。用于估计核心和缺血半暗带的CTP阈值已经得到验证。但研究显示即使是具有严重灌注损伤的脑区也可以通过及时再灌注来挽救，因此CTP核心估计的预测值还有待进一步提高。但目前自动化软件的发展大大提高了临床医生对影像结果的解释，需要注意的是避免因为检查而延迟治疗时间。
与CT平扫相比，MRI在诊断方面更具优势。DWI序列可以显示早期（数分钟）缺血性变化，相关的表观扩散系数图可显示脑缺血引起的细胞毒性水肿的程度。MRI在检查小的梗死灶以及在鉴别轻微梗死灶和梗死样病变、多发性栓塞病变以及后循环卒中方面十分有用（图3）。
图3MRI显示右侧豆状核急性缺血性梗死
时间飞跃MRA是基于血管的流入增强效应实现血管显影而无需造影剂。磁敏感加权成像检测脑内出血灵敏度高，可以显示未被CT平扫所显示的脑微出血，并可以提示可能的病理生理机制（如脑淀粉样血管病）。
DWI和液体衰减反转恢复（FLAIR）序列之间的不匹配可用于选择患者行溶栓治疗，即使卒中发病时间不清楚。在WAKE-UP试验中，由DWI-FLAIR不匹配引导的阿替普酶静脉溶栓治疗十分有效，并且在症状发作时间未知的卒中患者中，其功能结局明显优于安慰剂。该方法被应用于正在进行的临床试验中进一步检测静脉溶栓治疗对症状发作时间未知的急性卒中综合征患者的疗效和安全性（NCT）。
影像是急性缺血性卒中最重要的生物标志物。它可以提示病因、潜在可挽救的脑组织并帮助选择急性治疗方案。但过多的影像检查会延迟治疗的开始，应当尽量缩短获得有用的信息的时间。急性缺血性卒中是一种医学急症，未经治疗的大脑中动脉卒中会导致每分钟丢失1-9百万个神经元，这意味着每延迟1分钟则少活1-8天健康的生活。
血性卒中的急性治疗溶栓治疗静脉注射尿激酶和链激酶对临床疗效不明显，还增高颅内出血的风险，因此现在很少应用。阿替普酶是一种单链重组组织型纤溶酶原激活剂（tPA），被证明是一种有效的卒中治疗方法。NINDStPA卒中试验表明，与安慰剂相比，0-9mg/kg静脉注射阿替普酶治疗提高3个月的良好预后，从而使得阿替普酶允许应用于卒中症状发作3小时内的患者。
随后的ECASSII和ATLANTIS-B试验产生中性结果，但被纳入一项meta分析显示对于症状发作后分钟内治疗的多名患者，阿替普酶越早给效果越好，而在症状出现后分钟（4.5小时）应用产生中性效应。
ECASSIII试验进一步验证了阿替普酶的3-4.5小时时间窗应用仍可获益，但其延迟应用会增加症状性脑出血的风险。因此，从卒中发作到治疗开始的时间是影响阿替普酶疗效的因素，症状发作分钟后给药不能使患者获益。
IST-3超指南范围选择患者的试验显示6小时内溶栓治疗仍可获益，甚至在老年人中也如此（50%的患者年龄80岁）。更新的系统评价显示，6小时内给予溶栓治疗可使患者获益，3小时内治疗者获益大于3小时后治疗者（表2）。
由于IST-3实验中样本量大，可以进行很多二次分析。尽管有症状性脑出血的风险增加，但溶栓治疗可使白质疏松症患者获益。IST-3还显示对于既往抗血小板药物的患者，溶栓会增加症状性脑内出血的风险。随后的ENCHANTED试验纳入了既往服用抗血小板治疗的患者，比较了低剂量和标准剂量阿替普酶的疗效，结果显示两者相当，但低剂量症状性脑出血较少，特别是未接受抗血小板治疗的患者。
许多研究推测，先前抗血小板治疗的患者本来颅内出血的风险就很高，可能跟基线血管危险因素较高有关。对于双重抗血小板治疗患者溶栓性脑出血相关风险的数据有限，需要进一步的随机临床试验来确定。另一项多中心随机对照试验观察了静脉溶栓治疗90分钟内静脉注射阿司匹林的疗效，结果提示症状性脑内出血发生率过高且不能获益，因此提前终止。
阿替普酶对近端血管闭塞的早期再通疗效不佳。其他血栓溶解剂，例如去氨普酶，在9小时时间窗给药安全性较好，但在另一项研究中未显示疗效。替奈普酶与阿替普酶相比的研究显示替奈普酶的纤维蛋白溶解活性更好，再灌注率更高。NOR-TEST试验显示替奈普酶并不优于阿替普酶。但NOR-TEST纳入了大量非卒中患者及轻度病变患者而受到质疑。
从易用性、高再灌注率和高安全性方面考虑，替奈普酶可能会取代阿替普酶。EXTEND-IATNK试验表明，症状出现4.5小时内血栓切除术前替奈普酶治疗再灌注发生率更高和功能结局更好。还有三项正在进行的3期临床试验（TEMPO-2：NCT;TASTE：ACTRN18;TWIST：NCT03181）将提供进一步的数据。
血管内治疗年的PROACT-2试验对近端大脑中动脉闭塞患者给予动脉内尿激酶治疗，显示出能改善患者预后。但随后的试验（SYNTHESIS-EXPANSION、MRRESCUE和IMSIII）则未显示出血管内治疗使急性缺血性卒中获益。年和年，六项试验（MRCLEAN、ESCAPE、EXTEND-IA、REVASCAT、SWIFT-PRIME和THRACE）显示血管内治疗能使前循环大血管闭塞患者获益，从而使得血管内治疗成为大血管闭塞治疗的标准。基于影像选择合适患者、时间就是大脑观念的建立、高再通率使得血管内治疗明显优于单独的标准治疗（图4）。
图4用于诊断和治疗急性缺血性卒中的影像方式
图4为一名56岁男性患者的影像检查结果，其最后一次正常时间是23：00。他在05：00时醒来时发现左侧手臂，腿和脸无力，中度构音障碍和视觉疏忽（NIHSS评分为11）。（A）头部CT平扫；（B）CT血管造影显示大脑中动脉M1段闭塞；（C）第一次颅内血管造影确认右侧大脑中动脉闭塞；（D）支架取栓后颅内血管造影术显示（接近）完全再灌注；（E）第二天MRI随访显示右侧大脑中动脉区域小体积缺血性病变。患者临床症状改善至NIHSS评分为4分。
Meta分析也显示接受血管内治疗的90天功能结局优于未治疗患者（表2）。这些试验中的大多数患者在症状出现后6小时内接受治疗，即使是症状发作后5.5-12小时的患者，血管内治疗也能获益。DAWN试验和DEFUSE-3试验提示对于症状出现后6-24小时或6-16小时的患者，血管内治疗仍能获益，但二者强调组织窗的观念，即利用多模影像识别可挽救脑组织。
目前有临床试验(EXTEND:NCT;POSITIVE:NCT)利用先进的神经影像（如灌注加权或弥散加权成像）选择症状出现24小时以内患者进行试验，以期使得更多患者获益。但尽管如此，快速提供治疗仍然至关重要，如SWIFT-PRIME试验显示分钟内再灌注可达到91%的功能独立性，接下来超过1小时则减少10%，随后每延迟1小时减少20%。
支架取栓是神经介入医生的常见首选，这些装置在过去5年内几乎全部用于临床试验。ASTER试验显示与支架取栓相比，接触抽吸并没有更好的再通率。但其他研究显示接触抽吸术的手术时间更短和器械成本更低，因此仍有正在进行的临床随机对照试验（COMPASS:NCT）比较两者的临床疗效。其他设备，如EmboTrap也正在研究当中（ARISEII：NCT）。
卒中救治系统快速治疗是良好预后的保证，因此卒中治疗组织对于及时起始治疗至关重要。血管内治疗只能在有能力的卒中中心（医院）进行，而医院可以更广泛地进行。因此，现场确定为致残性卒中后可以直接转运到医院，或者首先运送到最近的卒中中心进行溶栓治疗，如果合适的话，随后转移到血管内治疗中心。医院的分布是决定患者转运的因素。
移动卒中单元是配备CT、实验室检查和专业人员的救护车，可通过神经影像学进行早期诊断，从而确定是否可以溶栓，甚至在转运途中开始溶栓治疗。能区分大动脉闭塞与其他类型卒中的院前卒中量表目前正在努力研究当中，另外也有比较移动卒中单元溶栓及院内溶栓疗效的临床试验(BEST-MSU:NCT;B_PROUD:NCT)正在进行。
优化卒中救治流程可使就诊-开始溶栓治疗（door-to-needle，DTN）更快。医院（芬兰赫尔辛基）于年将DTN的中位数降到20分钟，医院也成功复制。缩短DTN时间的关键就是优化卒中救治流程，包括紧救中心、医院的无缝协作，包括临床评估、影像检查和决策并行而非序贯进行，包括救护车上的提前CT扫描等。
所有急性卒中患者均可从卒中单元护理中获益。急性卒中单元护理旨在预防肺栓塞和吸入性肺炎等并发症。卒中单元可以根据卒中病因进行早期二级预防，可以早期开始危险因素治疗和评估康复需求。
缺血性卒中的辅助治疗和新疗法改善卒中现场诊断的新技术、研发先进的神经影像技术、再灌注治疗方法的改进、优化导管达到完全再灌注率以及减少永久性脑损伤的辅助药物都在积极研究之中。在亚洲，颅内动脉粥样硬化引起的颅内狭窄是卒中的主要原因，残余颅内狭窄可能需要血管成形术和支架置入或使用抗血小板输注药物。药物治疗方面的发展包括超声溶栓和铁纳米粒子磁性增强溶栓（NCT）以及对替奈普酶作为主要溶栓药物继续研究。
高流量氧气和低温临床转化未能获益，但卒中的辅助治疗正在研发当中。虽然超过0个实验室证明有神经保护作用的化合物仍未临床转化，但大多数在缺血再灌注模型（临时大脑中动脉闭塞）中进行了测试。由于大血管闭塞导致的人类卒中通常不会显示早期再灌注，但血管内治疗的进展导致了真正的人类缺血-早期再灌注模型，而肽NA-1（也称为Tat-NR2B9c）正在研究在其中的作用。
ESCAPE-NA1（NCT）纳入了大血管闭塞并拟进行血管内治疗的患者，观察NA-1的疗效。研究显示院前使用硫酸镁安全性较好，因此在可以进行血管内治疗前继续应用以保护缺血半暗带。急性缺血性卒中出现高血糖、高血压、高体温或发热该如何管理仍有待进一步明确。尽管已经充分证明高血糖、高血压或极低血压、体温升高都与预后不良有关，但尚不清楚干预是否会导致更好的预后。
最后，卒中治疗过程中可能有所创新。动态血管造影设备可进一步缩短就诊到治疗时间。随着这种影像技术的改进，越来越多患者得到治疗。如果非侵入性技术加上临床评估能在院前可靠地识别大血管闭塞，则更能缩短治疗时间。
结论和未来方向急性缺血性卒中治疗的首要是快速治疗，DTN目标时间为30分钟或更短，并且对于大血管闭塞患者，快速升级至血管内治疗。先进的神经影像，包括动脉成像，是有效指导急性卒中治疗的基石。卒中诊治流程须进行优化，以便使患者及时获得溶栓治疗和血管内治疗。未来研发更易于使用的溶栓替代剂（如替奈普酶）很有必要。另外，随着血管内治疗带来的真正的人类缺血-再灌注模型，为辅助治疗药物的研究带来了有利条件。
医脉通编译自：CharlotteZerna,G?tzThomalla,BruceCVCampbell,Joung-HoRha,MichaelDHill.Currentpracticeandfuturedirectionsinthediagnosisandacutetreatmentofischaemicstroke.Lancet;:–56.
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