大量的研究证明,不管是哪一种类型的痴呆,一旦发展到中?晚期,均无满意治疗方法?因此,认识和了解痴呆的危险因素,为痴呆的一级预防和早期诊断提供依据,对于控制痴呆的发生和发展极为重要?常见的危险因素有:
一?年龄
高龄是阿尔茨海默病的最重要的危险因素?
在60岁以上的老年人群中,年龄每增长5岁,痴呆的患病率就增加1倍?60岁以上老年人中,阿尔茨海默病的患病率随增龄而增高?60岁组的患病率为2.3%,70岁组为3.9%,80岁以上组为32.0%?血管性痴呆的患病率也与发病年龄呈正比?70~79岁老年人中,血管性痴呆的患病率为2.2%,80岁以上为16.3%,而90岁以上则高达48%?随着年龄的增长血管性痴呆发病率也有逐渐升高趋势,以80~95岁年龄组发病率最高?许多欧洲国家最老年龄组血管性痴呆的患病率为3%~9%?
二?性别
阿尔茨海默病患者中,女性多于男性?65岁以上妇女患阿尔茨海默病通常比同年龄的男性高2~3倍?
女性患阿尔茨海默病的风险比男性高的可能原因是女性的预期寿命比男性要长,所以在生命的后期,患阿尔茨海默病的女性要多于男性;也可能跟女性在绝经后雌激素水平的降低有关,也可能与女性增龄性脑萎缩早于男性有关?健康老年妇女从50~60岁开始脑体积减少,而男性比女性的脑萎缩至少要晚10年?但也可能是由于男女传统的社会地位不同,女性文化程度普遍较低,社交范围小,而且女性易有抑郁?孤独倾向,是可能导致女性成为阿尔茨海默病发病的一个较独立的危险因素?因此,应该鼓励老年女性积极参加社交活动,培养良好的兴趣爱好,保持乐观的心态?
三?头颅外伤
到目前为止,研究人员对头部创伤史与阿尔茨海默病的关系还没有得到肯定的结论?
虽然头部外伤并不直接引起痴呆,但是,有些统计发现,年轻时的中重度头部外伤可能会增加患者老年后患阿尔茨海默病或其他类型痴呆的危险性?而且,随着头部外伤的严重程度的增加,患阿尔茨海默病的危险性也增加?虽然有人认为,头颅外伤只有通过与某些危险基因共同作用才增加发生阿尔茨海默病的危险,但许多痴呆病例并没有携带危险基因,因为早年有脑外伤而到了晚年也发生了痴呆?著名的世界拳王阿里就是由于头部经常遭受打击而逐渐发生帕金森病和痴呆的临床表现?
四?基因突变
阿尔茨海默病有两个类型:早发型和晚发型?两型都有遗传学联系?
早发型阿尔茨海默病是一种比较少见的阿尔茨海默病,大约占所有阿尔茨海默病患者的5%,多在30岁以后和65岁之前发病?有些早发型阿尔茨海默病病例由遗传引起,也被称为家族性阿尔茨海默病?全世界已经发现有个家族有基因突变引起的家族性阿尔茨海默病?迄今为止,科学家已经确定了家族性的早发阿尔茨海默病的3个致病基因,如21号染色体突变引起异常淀粉样前体蛋白(APP)形成,14号染色体突变引起异常早老素1(PS1),而染色体1突变导致异常早老素2(PS2)?即使有一种基因遗传,也会发展为早发型阿尔茨海默病?这种遗传特征属于常染色体显性遗传?换句话说,同代的子孙,如果他们的父母患阿尔茨海默病,他们作为一级亲属比一半的人更有可能会发生家族性阿尔茨海默病?
晚发型阿尔茨海默病是一种比较常见的阿尔茨海默病,大多数阿尔茨海默病病例是晚发型的,65岁以后发病?统计学研究显示,在早发型阿尔茨海默病患者体内发现的基因突变与晚发型阿尔茨海默病无关?虽然有一个特异基因并非晚发型阿尔茨海默病的原因,但携带这个遗传性危险因素的人,的确能增加发展为阿尔茨海默病的危险性?这个基因叫载脂蛋白E(APOE)基因,位于人体19号染色体?载脂蛋白E基因以三种形式或三个等位基因存在,即:载脂蛋白Eε2?载脂蛋白Eε3?载脂蛋白Eε4?
载脂蛋白Eε2等位基因相对少见,可能对阿尔茨海默病具有某种保护机制,因为携带载脂蛋白Eε2等位基因的人发病,往往比携带载脂蛋白Eε4等位基因(APOEε4)的人要晚?载脂蛋白Eε3是最为常见的等位基因?研究者认为,载脂蛋白Eε3等位基因在阿尔茨海默病发病中处于中立的位置,既不增加也不减少发生阿尔茨海默病的危险性?载脂蛋白Eε4等位基因出现在大约40~57%的晚发型阿尔茨海默病患者和大约25~30%的普通人群中?阿尔茨海默病患者比不发展成阿尔茨海默病的人更有可能携带载脂蛋白Eε4等位基因?因此,这个基因被称为易感基因?
我们与英?法?德?美?日等国专家合作研究,发现载脂蛋白Ee4等位基因的基因量与晚发型阿尔茨海默病发病有关?65岁以后发生的阿尔茨海默病被分类为晚发型阿尔茨海默病?在晚发型家族性阿尔茨海默病的家族成员中,不携带载脂蛋白Ee4等位基因的人患阿尔茨海默病的危险性为20%,携带一个载脂蛋白Ee4等位基因的人患阿尔茨海默病的危险性为45%,携带两个载脂蛋白Ee4等位基因即载脂蛋白Ee4/4型的人患阿尔茨海默病的危险性高达90%?载脂蛋白Ee4/4型的阿尔茨海默病家系成员在80岁时几乎肯定发生阿尔茨海默病?此外,载脂蛋白Ee4等位基因与总的Aβ蛋白和Aβ在额叶沉积有关,并能增加Aβ40在枕叶沉积?可以说,除非洲裔美国人和西班牙人需要进一步澄清外,载脂蛋白Ee4等位基因代表所有种族阿尔茨海默病的主要危险因子,无论年龄是40岁还是90岁,是男人还是女人?
但是,目前还不清楚那些所谓易感基因在阿尔茨海默病发展中的作用,携带了危险基因并不等于一定会发病,而且许多阿尔茨海默病患者并没有携带载脂蛋白Eε4等位基因?因此,基因并不足以预测阿尔茨海默病的发生?所以,一定还有其它的因素可引起疾病,如环境或许多基因的共同作用?
五?高血压
众所周知,高血压是心脑血管病的重要危险因素?但是很少有人知道,它与痴呆也有密切的关系?高血压对脑组织的影响是一个持续而渐进的过程,高血压能引起的脑部病变有:无症状脑梗塞?脑白质异常以及脑萎缩?科学家的大量研究表明,这些改变与认知功能减退和痴呆有关?
中年时期患高血压能增加阿尔茨海默病风险?美国科学家研究发现,中年时期患高血压与认知功能减退?阿尔茨海默病和血管性痴呆发病以及海马萎缩等有密切关系?英国一项研究也发现,79~85岁间发生痴呆的老年人,他们15年前的高血压水平明显较高?其他研究也均毫无例外地证明,高血压与痴呆或老年期认知障碍的发生之间具有明确的相关性?
降压治疗能减少痴呆和轻度认知损害的发生并延缓认知功能减退的速度?荷兰专家随访了6,名平均年龄68.4岁的老年人(妇女60%),从-)到5年的痴呆发病率,结果显示,与从未使用抗高血压药比较,使用抗高血压药与痴呆危险度降低有显著相关性(每年使用抗高血压药的危害比是0.95;95%可信限),使用抗高血压药可使≤70岁的人患痴呆或阿尔茨海默病危害度降低8%?
六?高胆固醇血症
血脂包括甘油三酯?总胆固醇?高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇等?其中血中的胆固醇水平增高与阿尔茨海默病发生有密切的联系?
一方面,中年时期患高胆固醇血症能增高阿尔茨海默病的发生率?研究表明,中年时期高胆固醇血症能增高痴呆或轻度认知损害的发生率?因为高胆固醇除能通过导致动脉粥样硬化和增高脑血管病的发生率影响痴呆风险之外,高胆固醇血症还可直接引起老年斑和神经纤维缠结这两个阿尔茨海默病的特征性病理改变?
另一方面,降脂疗法可以降低阿尔茨海默病的发病风险?临床试验证据和流行病学研究提示,他汀类降脂药有抗痴呆作用?服用他汀类药物者比未服用他汀类或服用其他类型降脂药物者的痴呆发生率下降60%~70%?与未服用降脂药者相比,服用降脂药者简易精神状态检查(MMSE)评分的年降低率下降46%?但是,随机临床试验的证据表明,晚年使用他汀类药物的血管疾病患者对阿尔海默病或痴呆预防没有影响?
七?糖尿病
高糖状态作为一个重要的血管危险因素,是引发血管性痴呆的重要原因?许多研究充分肯定了糖尿病对痴呆特别是血管性痴呆的触发作用?血管性痴呆患者中合并糖尿病者占20%?糖尿病同时伴有缺血性卒中的患者,痴呆发生率为12.2%,仅低于高血压人群中血管性痴呆患者比例而成为第二大危险因素,且糖尿病患者发展为血管性痴呆和混合性痴呆的人数比例明显大于非糖尿病患者患者?
与此同时,2型糖尿病也对阿尔茨海默病的发生和发展起着重要的作用?美国学者5年2月证实,胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)?胰岛素样生长因子-2(IGF-2)及其受体在阿尔茨海默病患者中枢神经系统中的表达显著降低,而且降低幅度与阿尔茨海默病进展程度相关,由此认为阿尔茨海默病可能是“3型糖尿病”?随后5年6月20日在美国华盛顿召开的第一届世界痴呆预防大会上,美国学者报道胰岛素滴鼻可以改善阿尔茨海默病和轻度认知损害患者的认知功能和学习能力,支持了“阿尔茨海默病可能是3型糖尿病”的假说?5年7月16日在西班牙马德里召开的世界阿尔茨海默病大会上,医院教授诺纳德?皮特森指出:糖尿病甚至是糖尿病前期就有进展为阿尔茨海默病的危险?那些处于糖尿病前期(血糖水平轻度高于正常但无任何症状)的人,9年后有70%的风险发展为痴呆(包括阿尔茨海默病在内),患2型糖尿病的人发展为阿尔茨海默病的风险是同龄同性别健康人的2倍?减肥和体育锻炼能降低轻度升高的血糖水平和战胜糖尿病,并且可以预防阿尔茨海默病的发生?说明糖尿病是阿尔茨海默病一个可干预的重要危险因素?
由于该研究提出了糖尿病与阿尔茨海默病主要是散发型阿尔茨海默病之间的关系,因而引起世界阿尔茨海默病大会组织者的高度重视?如果这项研究结论是准确的,那么,不仅会让约有万患有糖尿病或血糖高于正常水平的美国人震惊,而且更会让约1亿的糖尿病患者或血糖异常者(我国糖尿病患者约万,是仅次于印度的世界第二大糖尿病重灾区)的中国人震惊!虽然不是每个有糖尿病的人都会患阿尔茨海默病,也不是所有的阿尔茨海默病患者都与糖尿病有关?
阿尔茨海默病与糖尿病相关的机制尚不清楚,初步认为糖尿病引起的心脑血管问题,可能阻断血液流向大脑或引发中风,结果造成痴呆?近年来,还发现在阿尔茨海默病患者大脑和2型糖尿病人胰腺都有破坏性的淀粉样物质沉积,也许正与此相关?此外,胰岛素信号传导障碍可引起神经元损伤,而胰岛素可调节β-淀粉样蛋白前体代谢,具有神经保护作用,还可以改善认知和学习功能?尽管如此,散发型阿尔茨海默病是与胰岛素抵抗有关还是3型糖尿病,尚存争议?但阿尔茨海默病与糖尿病的关系足以让我们警惕?
八?脑血管病
脑血管病与阿尔茨海默病的密切关系来自于大量的临床研究资料?
首先,脑卒中可以增加阿尔茨海默病的发病风险?美国科学家对例无痴呆者进行过一项长达8年的随访,结果发现:有脑卒中病史的人阿尔茨海默病的年发生率为5.2%,无卒中者为4%?虽然在没有其他危险因素的情况下,卒中与阿尔茨海默病发病风险之间只有轻微的联系,但如果伴有其他血管性危险因素,如高血压?心脏病或糖尿病,则阿尔茨海默病风险将增加2~4倍?41%以上的脑血管病患者发生认知损害,尤其那些左大脑半球卒中和无症状腔隙性脑梗塞患者?
其次,脑内血管病变可增加阿尔茨海默病的发病程度?在阿尔茨海默病患者中有脑血管性病理学改变者临床痴呆程度较重,无脑血管性病理学改变者临床痴呆程度较轻?近期一项在例60~90岁临床卒中但无痴呆的受试者中研究发现,无症状卒中能使痴呆发生的风险增加1倍,即使1~2个腔隙性梗塞灶也会增加阿尔茨海默病的发病?因此推测,脑血管病患者如果患阿尔茨海默病,那么他们发病的严重程度比无脑血管病的人要重?
此外,脑白质改变与阿尔茨海默病也有关系?脑部的小动脉病变可以引起脑局部缺血和缺氧,进而引起脑白质脱失,老年人脑白质脱失与认知功能减退有明确的关联?40%~70%的阿尔茨海默病患者有脑白质深部和脑室旁脑白质病变?
九?心脏病
心肌梗塞?心房纤颤和充血性心力衰竭是阿尔茨海默病的明确危险因素?
心肌梗塞也是促使血管性痴呆发病的高危因素?心肌梗塞通常是动脉硬化的最终结果,而动脉硬化作为一个系统性疾病,在影响到心血管的同时在一定程度上也影响到脑血管,动脉硬化后的管腔狭窄可能引发脑循环障碍,甚至导致脑缺血,促使神经细胞死亡?丢失,发生痴呆?虽然没有太多的证据显示痴呆与先前的心肌梗塞有正性关系,随着患痴呆之后,患者心肌梗塞和心源性死亡的危险性显著降低?
心律失常尤其是心房纤颤病人,极易发生脑卒中及卒中后痴呆,其危险性远远大于正常人?心房纤颤病人中痴呆发生率为8%,且对于女性和75岁以下的心房纤颤病人这种关系尤为明显?可能的原因是,心房纤颤可能会引起脑栓塞,并引发心脏输出血量减少,从而导致脑部缺血?此外,26%的慢性充血性心力衰竭患者发生认知损害,42%以上的冠状动脉搭桥术后发生认知损害?由于心房纤颤等几种血管性危险因素与血管性痴呆和阿尔茨海默病都有联系,因此,减少心房纤颤的早期干预可能对未来认知损害的发病率和患病率具有重要的影响?
十?高半胱氨酸血症
血中高半胱氨酸或同型半胱氨酸(Hcy)是体内细胞代谢后排到血液中的产物,其浓度升高会导致血液粘稠,增加冠状动脉硬化?卒中的发病风险?升高的高半胱氨酸血症与血管性疾病和血管性痴呆显著相关,也是阿尔茨海默病一个很强的独立的危险因子,而且与健康老年人的认知功能和阿尔茨海默病认知症状进展速度有显著关系?随着高半胱氨酸血浆浓度超过14微克分子/升,阿尔茨海默病的危险度几乎增加一倍?临床确诊为阿尔茨海默病的病人,病程不等(18个月~11年),初次测量时,血中高半胱氨酸浓度越高,认知功能下降越迅速?二者之间的关系呈曲线形,且与年龄相关,尤其表现在年龄小于75岁的患者?
高半胱氨酸是甲硫丁氨酸代谢的中间氨基酸,其代谢物是维生素B12?叶酸和维生素B6?因此,血液中高半胱氨酸水平因这些维生素含量缺乏而升高?维生素B12和/或叶酸缺乏与认知损害叶存在相关性?因此,补充叶酸和维生素B12降低高半胱氨酸浓度,对改善升高的高半胱氨酸水平老年人和阿尔茨海默病患者的认知功能具有重要意义?
十一?低教育
教育与痴呆的关系是近年来对痴呆危险因素研究中结论明确?结果较为一致的观点?
受教育程度与智能下降呈负相关?受教育程度越高,痴呆的发病率越低?一项对位老年人(年龄大于59岁)的调查发现,文盲患痴呆的比率是受过教育(仅完成中学教育)人群的16倍,体力劳动者比脑力劳动者痴呆的发病率高2至3倍?反之,教育程度与痴呆的风险呈反相关,而与基线时认知测验评分呈正相关,教育程度越高(15年与12年相比)则患阿尔茨海默病的风险越低,教育程度越低,则基线时认知筛选评分越低?因此,阿尔茨海默病的筛选测验检出也可能受教育水平的影响?
教育程度越高,痴呆发生的危险性越低?这一结论也适用于其他类型痴呆?这个结果的原因是多方面的:
其一,教育程度对认知功能评价结果有影响,受教育使人掌握复杂的技能,并可以提高解决问题的综合能力,在一定意义上可以补偿认知功能的下降?
其二,受过高等教育的人比低教育的人的中枢神经系统的容量大(如神经突触较多),因此,对进行性神经细胞丢失有较强的抵抗能力?
其三,教育过程本身可以增加神经活动所需的氧和葡萄糖,降低了细胞对外毒物的敏感性,从而对大脑起到防护作用,降低了痴呆的发病率?
其四,受教育的人长期的创造性行为及相关智力思维模式可以激活脑部的神经细胞,从而阻止神经细胞的丢失?
目前有一点可以肯定的是:高教育可预防痴呆?教育应该作为维护人群健康?降低痴呆发病率的一种措施而广为普及?
十二?易感性格
所谓易感性格是指病前人格或病前个性品质对阿尔茨海默病的易感性?采用慕尼黑人格测验(MPT)评价照料者对阿尔茨海默病非认知症状出现前的人格感觉,结果显示(高的)发病前神经过敏症?继发的麻烦行为?个性变化与(低的)挫折容忍力(一方面)和抑郁(另一方面)之间有中等程度的相关性,提示病前人格的确对阿尔茨海默病继发的非认知症状具有易感性?发病前的神经过敏症与阿尔茨海默病的焦虑和神经精神检查(NPI)总分?痴呆持续时间也具有显著相关性,但与抑郁无关?发病前较低的愉快感与阿尔茨海默病的精神激动?兴奋增盛症状相关,并可作为阿尔茨海默病的精神激动/情感淡漠综合征出现的预测指标?此外,发病前的神经过敏症?过分责任心?焦虑?过分自信等对阿尔茨海默病发病也具有预测价值?
一项连续7年随访发现,流行病学研究抑郁量表(CES-D)中每一个抑郁症状都可使发展为阿尔茨海默病的危险度平均增加19%,而总体认知测量(GCM)衰退每年平均增加24%?这无疑提高了老年人抑郁症状与发展为阿尔茨海默病危险的可能性?虽然,在阿尔茨海默病前驱期(轻度认知损害)没有发现抑郁症状增加的证据,但抑郁情绪增加阿尔茨海默病发病危险已被大多数研究所认识?
此外,心理社会学研究还提示,工作?继续教育?社会活动和家庭生活等这些与个人性格习惯密切相关的因素,也会影响阿尔茨海默病的发病?比如说经济状况差?兴趣狭窄?有重大不良生活事件?对健康不重视?情绪不好?容易发脾气?总有孤独感?不结婚或不与配偶生活?睡眠差?不参加运动?不照顾家人?不访亲问友?不工作?不参加闲暇活动和缺乏教育等等,这些都会增加阿尔茨海默病发病的危险性(表16)?单身人士老年后患阿尔茨海默病和其他类型痴呆的危险明显高于已婚者,他们患痴呆的风险是已婚者的2倍,患阿尔茨海默病的风险是已婚者的3倍?中年(平均50.4岁)与配偶同居的人晚年(65~79岁)认知损害的可能性显著小于那些单身?分居或丧偶人士?那些中年丧偶或离婚的人发生阿尔茨海默病危险是已婚或同居者的3倍?中年和晚年丧偶的人发生阿尔茨海默病的优势比(OR值)是已婚或同居者的7.67倍?阿尔茨海默病危险度最高的是中年前失去配偶或离婚并在随访时仍然独居的载脂蛋白Eε4等位基因携带者?这些也提示,与配偶生活可能对晚年认知损害具有保护作用?
表16.容易患阿尔茨海默病的10种性格特点
性情急躁好生气的人;
不爱交际?朋友少的孤僻的人;
无任何兴趣和爱好?生活单调的人;
埋头工作?不懂娱乐的人;
不信任他人?对财物十分吝啬的人;
自以为是?不听别人意见的人;
少言寡语?不爱说笑的人;
常独处于空气不流通且光线较暗的房子里的人;
因某种原因整日陷于忧郁中的人;
缺少运动?愉快感较低的人?
摘自:田金洲主编,王永炎主审,《阿尔茨海默病的诊断和治疗》人民卫生出版社9年版
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