周期蛋白依赖性激酶CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，通过与细胞周期蛋白D(cyclinD)形成复合物，可磷酸化视网膜母细胞瘤基因(Rb)继而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入S期。
CDK4/6抑制剂有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期。在雌激素受体阳性(ER＋)乳腺癌中，CDK4/6会过度表达，导致细胞增殖失控，演变成恶性肿瘤。CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。
目前，FDA已经批准了三个CDK4/6抑制剂，用于激素受体阴性/人类表皮生长因子受体2阴性(HR-/HER2-)乳腺癌的治疗。
本期为大家推荐CDK4/6抑制剂在新辅助化疗后non-pCR乳腺癌患者中强化治疗的II期临床研究。
一项HR阳性HER2阴性型乳腺癌新辅助化疗后non-pCR患者使用CDK4/6抑制剂强化治疗疗效及安全性的前瞻性、多中心、随机、开放II期临床研究
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研究疾病：乳腺癌
干预措施：标准内分泌联合哌柏西利一年
实施地点：海军医院
招募情况：-12-01开始招募
测量指标主要指标：无侵袭性疾病生存
次要指标：无乳腺癌间期、乳腺癌特异性生存率、总生存率
入选标准在入组前，必须获得书面知情同意，包括患者在治疗和随访方面的预期配合，并根据当地法规要求进行记录。
从新辅助化疗开始前后的核心活检中提供福尔马林固定石蜡包埋（15张白片及一张HE染色片子）的组织及术后病理标本（5张非DCIS白片一张HE染色片子。特殊情况至少一张白片一张HE染色片子），将用于确认激素受体和HER2的状态及术后non-pCR的情况。
经组织学证实为乳腺的单侧或双侧原发性浸润癌。
新辅助后残留浸润性疾病在乳腺中或作为残留淋巴结浸润。
评估中央确认的激素受体阳性（≥10％ER）和HER2正常（IHC得分0-1或FISH阴性（原位杂交（ISH）比率）
签署书面知情同意书；
患者为女性，年龄≥18周岁，小于70岁，预计生存期大于12个月；
肿瘤必须为空芯针穿刺或超声定位微创活检，石蜡病理证实为单侧原发性乳腺浸润性癌，临床分期为cT1-4/N0-3/M0(cT1a-b/N0除外)；中心确认的HR阳性HER2阴性，Ki67≥30%，乳腺癌新辅助治疗化疗≥4周期含紫杉类化疗≥4周期乳腺或腋窝淋巴结存在残存浸润性癌（non-pCR)手术后12周内随机分组
患者必须接受过新辅助化疗，且疗程≥4疗程（每疗程为三周），化疗方案由主诊医生制定，需包含蒽环和/或紫杉类药物，经手术后病理评估，原发灶为non-pCR（MP分级1-4级）或淋巴结仍为阳性的患者；
患者在新辅助化疗后必须接受乳腺癌改良根治术或保乳根治术；术后补足标准化疗疗程。
HR阳性HER2阴性型的定义为：ER阳性定义为免疫组织化学染色肿瘤细胞ER阳性率达到10%以上，或PR阳性定义为免疫组织化学染色肿瘤细胞PR阳性率达到10%以上，HER2阴性定义为HER2免疫组织化学0-1+或者HER2为2+但经过FISH检测为阴性（无扩增）；
无同时发生其它恶性肿瘤（除外已控制的宫颈原位癌或皮肤基底细胞癌）；
根据标准临床应用指导，体格检查、影像及实验室检查须在随机化前2周进行并显示无转移或复发的证据；
EC0G评分0-1分；
白细胞计数≥3.5×/L或中性粒细胞计数≥1.5×/L，并且血小板计数≥×/L；
AST/SGOT或ALT/AGPT1.5倍的正常值上限（ULN）；
血清肌酐≤μmol/L，尿素氮≤7.lmmol/L；
有生育能力的女性在试验中愿意采取避孕措施：在给药前7天其血清或尿妊娠试验阴性。
排除标准患者拒绝签署知情同意书。
LCIS之外的任何既往（同侧或对侧）乳腺癌病史。
任何远处部位的转移。
新辅助化疗后原发灶pCR且pN0的患者。
既往患有恶性肿瘤（皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外）。
患者已入组其他临床试验。
患者同时患有严重的系统性疾病和/或无法控制的感染，无法加入本研究。
伴有未控制的肺部疾病、严重感染、活动性消化道溃疡需要治疗、凝血障碍性疾病、未控制的严重糖尿病、结缔组织病或骨髓功能抑制等疾病，不能耐受相关治疗。
随机前6个月内患有严重的心脑血管疾病（如：不稳定型心绞痛，慢性心力衰竭，无法控制的高血压/90mmHg，心肌梗死或者脑血管意外）。
已知对治疗方案的任何药物有严重过敏史。
育龄期妇女治疗期间及完成治疗后8周内拒绝避孕。
妊娠哺乳期妇女。
加入试验后，使用药物前妊娠试验阳性者。
有精神疾病，认知障碍，无法理解试验方案及副作用，无法完成试验方案及随访工作者（试验入组前需要进行系统性评估）。
无人身自由及独立民事行为能力者。．既往2个月前曾接受CDK4/6抑制剂药物治疗。
既往2个月前曾接受CDK4/6抑制剂药物治疗。
HER2过表达或基因扩增，如免疫组化评分3+或荧光原位杂交阳性。
妊娠期或哺乳期女性患者。
对类似于palbociclib或palbociclib/安慰剂赋形剂的化合物或内分泌治疗的已知严重超敏。
随机分组之前器官功能不足，包括：血红蛋白1.5×正常上限（ULN）；碱性磷酸酶2.5×ULN，总血清胆红素1.25×ULN；血清肌酐1.25×ULN，不能纠正的电解质紊乱（例如低钙血症，低钾血症，低镁血症）。
随机分配前6个月内出现以下任何情况：心肌梗塞，严重/不稳定型心绞痛，新辅助治疗患者持续性心律不齐，任何级别的房颤，冠状动脉/周围动脉搭桥术，有症状的充血性心力衰竭，包括短暂性脑缺血发作的脑血管意外或有症状的肺栓塞。
活动性炎症性肠病或慢性腹泻，短肠综合征或任何上消化道手术，包括胃切除术。
随机分配前5年内的先前恶性肿瘤（包括浸润性或导管原位乳腺癌），但经过治疗的皮肤基底细胞癌和子宫颈原位癌除外。
当前的严重急性或不可控制的慢性系统疾病（例如糖尿病）或精神病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究产品管理相关的风险，或可能干扰研究结果的解释，并在研究者的判断中，会使患者不适合参加本研究。
最近（过去一年内）或活跃的自杀行为。
怀孕或哺乳期。有生育能力的妇女在研究治疗期间和停药后的90天内必须采取适当的非激素避孕措施（屏障方法，宫内避孕装置，绝育）。绝经前妇女或闭经少于12个月的妇女的血清妊娠试验必须阴性。
随机分组前2周内进行大手术。
自随机化日放疗结束起已过去10周或更长时间，自最终手术日期起已间隔16周。
事先用任何CDK4/6抑制剂治疗。
在随机化和/或同时使用已知CYP3A4强效抑制剂或强效诱导剂的药物。
与其他实验药物同时治疗。随机分组前30天内，参加任何未经市场研究的药物进行的另一项临床试验。
存在半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症等罕见遗传疾病的患者。
男性患者。
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