中枢神经系统疾病中有机阳离子转运体的研究进展
来源
国际药学研究杂志年8月第47卷第8期作者
许可，任君刚摘要
有机阳离子转运体（OCT）是膜转运体家族的重要成员之一，可转运多种带正电荷的物质和有机阳离子类药物，具有重要的生理学和药理学研究价值。大量研究表明，OCT的表达及功能在一些中枢神经系统（CNS）疾病的发病机制中发挥重要作用，从而对机体内环境的稳态产生影响。本文概述了CNS中OCT的结构、底物选择性、组织分布及基因多态性，为以OCT为靶点开发药物及CNS疾病的临床治疗提供新的可能。关键词
有机阳离子转运体；帕金森病；缺血性脑卒中；抑郁；阿尔茨海默病；靶向药物_正文_大量临床使用的口服药物中，在生理pH条件下呈阳离子或弱碱状态的约占40%。药物在体内的吸收、分布、代谢和消除（absorption，distribution，metabolismandexcretion，ADME）过程伴随着相关有机阳离子从细胞中吸收和排出，一些膜转运体家族在有机阳离子跨越质膜的过程中发挥着重要作用。溶质载体家族22（solutecarrierfamily22，SLC22）是膜转运体家族成员之一，其中SLC22A亚型中能以电转移方式传输有机阳离子和弱碱的转运体，统称为有机阳离子转运体（organiccationtransporters，OCT），包括OCT1（SLC22A1）、OCT2（SLC22A2）和OCT3（SLC22A3）［1］。OCT具有多特异性和易扩散的特点，介导肾、肝或胎盘细胞中的物质转运［2］。研究显示，这些转运体也分布在大脑中，多种带正电荷的物质和药物均是其底物［3］。随着对OCT在中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）中所扮演的特殊功能逐渐了解，发现OCT在CNS疾病中的重要性。本文概述了CNS中OCT的结构、底物选择性、组织分布以及基因多态性。为以OCT为靶点开发药物及CNS疾病的临床治疗提供新的可能。1
脑内OCT的特性
OCT各种亚型之间既有相似性又存在着复杂性。在序列同源性方面，与SLC22中大多数成员一样，OCT1～3的跨膜蛋白拓扑结构约有12个α-螺旋跨膜结构域（transmembranedomains，TMD），在TMD1和2之间有一个大的糖基化细胞外环，在TMD6和7之间存在一个含有磷酸化位点的细胞内环，其预测拓扑结构图及模拟三维构象图见图1。编码人类OCT的基因位于6号染色体的一簇（q26-27），每个基因包含11个外显子和10个内含子。OCT1和2之间有70%序列同源性，由于其结合位点非常相近但又不完全一致，因此具有相似的底物选择性。而OCT3与1和2相比，只有50%序列同源性，对底物的选择相差较大［4-6］。在神经递质的选择性方面，人OCT1～3的共同底物是神经毒素1-甲基-4-苯基吡啶离子（1-methyl-4-pehnyl-pyridine，MPP+）和内源性化合物5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、组胺和胍丁胺。除OCT1外，其余OCT都能有效转运肾上腺素（epinephrine，EP），组胺、5-HT主要被OCT2和3摄取，OCT2和3对EP和组胺的摄取效率最高，OCT对NE的转运效率低于其他胺类化合物［7］。在脑组织分布方面，3种OCT都在脑中表达，但分布的位置有所不同。编码OCT1的mRNA很少能在脑内检测到，在胼胝体和小脑皮质颗粒层等一些白质区存在弱标记。OCT2和3在脑中的分布主要在调节血液、脑脊液和大脑间交换的结构中，表明这两种转运蛋白在从脑脊液中摄取有机阳离子或调节有机阳离子浓度方面发挥重要作用。OCT2mRNA的总体表达较弱，主要位于脑-脑脊液屏障区域，在软脑膜中呈高表达，在小脑皮质颗粒层、CA1-CA3区海马颗粒层以及锥体细胞层中呈低表达。OCT3mRNA表达模式与OCT2mRNA完全不同。OCT3mRNA是大鼠脑内3种亚型中最易被检测到的一种亚型，其分布在整个丘脑，可在丘脑室旁核中包括前室旁核、后室旁核、外侧膝状核中检测到，也可在视交叉上核、海马齿状回、伏隔核中检测到［8-10］。研究发现，OCT3存在于大鼠和小鼠基底外侧杏仁状复合体中特定神经胶质细胞和神经元细胞的细胞内膜和表面膜，而这种特异性的分布赋予了OCT3在介导过程中激活突触前膜和突触后膜表面单胺类受体的潜在能力。可见OCT各种亚型之间，序列同源性、神经递质的选择性以及脑内分布情况的差异足以影响其对内源性物质以及药物的转运，甚至是代谢动力学。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷推荐文章
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