病例介绍
病例一、患者女，54岁，因反复发作性剧烈头痛3个月，发作性左侧肢体无力2个月入院。
3个月前出现头痛，当时为全脑剧烈疼痛，伴有恶心，呕吐胃内容物数次，持续15分钟至半小时左右可缓解，2个月前出现左侧肢体无力，约持续20分钟左右缓解。3个月来上述症状反复发作。
既往乳腺癌术后，肺结节病史，无药物接触及动物饲养史。
入院神经科查体：神情语明，四肢肌力V-级，肌张力降低，四肢腱反射减弱，双侧病理征可疑阳性。
辅助检查：头增强核磁提示：脑表面软脑膜异常强化。
腰椎穿刺：颅内压cmH2O;CSF常规提示如下；免疫球蛋白及微生物检测均阴性；自免脑、病毒感染检测均阴性。
二、患者39岁男性，因头痛20余天，伴恶心、呕吐4天入院。20余天前因全头剧烈疼痛，就诊于我院门诊，完善头颈部CTA检查考虑颅内动脉瘤不除外，4天气再次出现头痛，伴有恶心及呕吐，就诊于我院急诊，当时不除外蛛网膜下腔出血，为求进一步诊治收入院。
既往饲养羊，并且多只羊患脑炎。
入院查体基本正常。
辅助检查：
1.全脑血管造影术（DAS）：未见明确动脉瘤但不幸的是—患者住院过程中，.9.3日完善DSA后出现意识模糊，查体不合作，左侧肢体肌力I级，右侧肢体肌力IV级，复查头CT未见出血，.9.5日患者出现抽搐，牙关紧闭，四肢抽动，双眼向上凝视，予以地西泮镇静治疗。
2.肺增强CT提示肺内占位，建议穿刺取病理。
3.头增强核磁核磁提示：脑表面软脑膜异常强化，左侧枕叶显著。
4.腰椎穿刺术：颅内压cmH2O，CSF常规：
5.脑脊液细胞学：可见瘤细胞
诊断考虑为：脑膜癌病
定义
脑膜癌病（Meningealcarcinomatosis,MC）又称癌性脑膜炎，是以脑和脊髓的软脑（脊）膜内转移性肿瘤细胞弥漫性或多灶性、局限性浸润为特点，可有/无脑和脊髓实质内转移性肿瘤结节的中枢神经系统转移瘤。
历史
年Eberth在肺癌患者的尸体解剖中偶然发现并描述。
年Sieffert将这一类癌细胞的软脑膜弥漫性或多灶性浸润所引起的具有特殊临床表现的疾病称为MC。
其原发灶隐匿，转移形式特殊，常在原发灶显示以前已转移至软脑及软脊膜并引起相应的临床症状和体征，不少病例至死亦未发现原发灶。
转移途径
MC一般由中枢神经系统以外的原发肿瘤经血液或淋巴转移种植播散引起，主要通过血行扩散或局部直接侵犯达软脑膜或脊膜，发生弥漫性蛛网膜下腔浸润。
1、血源转移到颅内，而后浸润软脑膜达蛛网膜下腔
2、血源转移到脉络膜丛血管后而达蛛网膜下腔
3、转移到Batson静脉丛而达静脉窦，侵犯脑膜
4、沿周围神经或神经周围淋巴管浸润逆行进入椎管并达蛛网膜下腔
5、先转移到颅骨再侵犯脑膜
发病率
占全身癌转移病人的4-7%
其中6-38%的患者往往难以发现原发肿瘤灶
原发肿瘤
欧美-乳腺癌最多
日本-胃癌第一
我国-肺癌最常见，其次胃癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤等
原发肿瘤以腺癌占大多数，鳞癌罕见
临床表现
头痛：最常见的首发症状，常伴恶心呕吐
高颅压：早期临床症状
颈抵抗：颅高压致脊神经受压或脊神经根因癌细胞侵犯受刺激
脑神经：十二对脑神经均可受累，以Ⅱ、Ⅵ、Ⅶ对脑神经多见
癫痫发作、认知功能障碍、精神异常：大脑皮层受累
多无发热
亚急性或慢性起病，但进展快
进行性恶化，预后差，确诊后平均生存期2-3月
诊断标准
1.国内标准
①有明确的癌症病史
②临床上有新进出现的神经系统症状和体征
③典型的CT、MRI影像表现
④脑脊液细胞学检查阳性
凡具备1、2项加上3或4即可确诊。
如患者原发肿瘤存在，且有单独明确的影像学表现，即使脑脊液细胞学检查阴性也可诊断。
2.
实验室检查
1、脑脊液常规检查
压力：增高，脱水降颅压效果不佳
白细胞：轻度增高，以单核细胞、激活型单核细胞增多为主
蛋白：明显增高，癌细胞造成血脑屏障破坏，血管通透性增加，肿瘤代谢产物化学刺激，肿瘤组织出血坏死软化以及颅底那哦哦多出黏连引起脑脊液循环受阻等引起
糖：降低，肿瘤细胞分解糖并且阻滞血糖透过血脑屏障
氯化物：正常或降低，由于葡萄糖降解产酸，酸性环境下氯化物下降，同时高颅压呕吐也可使氯化物下降
2、脑脊液细胞学检查
早期、多次脑脊液细胞学检查是确诊的可靠依据
典型表现：细胞大小不一，核浆比例增大，核异型性明显，核分裂增加及胞浆深染等，且癌细胞常聚集成团。
肺腺癌：肿瘤细胞体积大，核呈圆形或半月形，核仁明显，胞浆深染，核浆比例增大。（如图A）
慢性粒细胞性白血病：肿瘤细胞体积大，成团聚集，呈肾形或不规则形，核异质，形状不规则，核仁明显。（如图B）
乳腺癌：肿瘤细胞体积大，多核不规则，胞浆深染，核浆比例大。（如图C）
****根据上述文献图片，结合病例二患者脑脊液细胞学镜下所见瘤细胞形态及肺内占位，推测病例二患者肺腺癌可能性大，但若需确诊，肺占位的穿刺活检尤为重要。
3、脑脊液免疫细胞化学检查
通过不同抗体标记细胞，以鉴别细胞的组织起源
不能代替脑脊液细胞学检查，但可以增加MC诊断的敏感性
常用指标：癌胚抗原
上皮膜抗原
4、其他标志物
乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白，β-葡萄糖醛酸苷酶等都有较高的敏感性，但缺乏特异性。
最近研究表明，血管内皮生长因子（VEGF）具有良好的灵敏度和特异性。在MC的高危人群，如肺癌、乳腺癌及恶性黑色素瘤患者中进行VEGF的适时检测，有利于MC患者的早期诊断。
趋化因子CXCR4、人基质细胞衍生因子1在乳腺癌细胞侵袭和转移中发挥着重要作用。
CXCR1、CXCR2、CXCL-8、表皮生长因子受体等的价值在研究中。
5、分子生物学检查：PCR技术
一代测序被用来检测已知肿瘤的基因改变，目前已知癌变基因包括：：KRAS（肺癌、结直肠癌）、EGFR（肺癌）、HER-2（乳腺癌）；VEGFR（结肠癌）、UGT1A1(白血病)、TUBB3(非小细胞肺癌)、BRCA1(卵巢癌)等。
新一代测序技术（nextgenerationsequencing，NGS）作为高通量测序，已被应用于液体活检技术。PENTSOVA等通过对53位怀疑或者确诊为中枢神经系统肿瘤的患者进行腰穿，提取脑脊液中的循环肿瘤DNA（cfDNA），对其进行个肿瘤相关基因二代测序后发现这些患者的脑脊液存在临床相关基因突变，该研究结果证实液体活检可作为早期诊断及监测中枢神经系统肿瘤进展的手段。
影像学（MR）检查
脑膜强化
硬脑膜富含血管且血管内皮细胞之间缺乏紧密连接，不形成血脑屏障，静脉注射GD-DTPA后扫描可强化，通常见于硬脑膜返折处如海绵窦、麦克尔腔、大脑镰、天幕、矢状窦旁脑凸面的硬脑膜，表现为薄而不连续的线状强化。正常人硬脑膜强化长度应小于3cm，强化范围应小于50%。
软脑膜薄而富有血管，紧贴脑表面，随脑回深入脑沟裂内，其毛细血管内皮细胞之间紧密连接，故存在血脑屏障。蛛网膜薄而透明，缺乏血管，与软脑膜一起统称为柔脑膜，正常人柔脑膜不强化。
由于蛛网膜和硬脑膜内层紧贴，在影像上无法将两者区分，两层脑膜病变互相波及，单纯蛛网膜受累的强化与硬脑膜或者硬脑膜合并蛛网膜受累的强化相似，不易区分。
故根据脑膜强化的部位，影像学上把脑膜异常强化分为：
1、硬脑膜-蛛网膜型：线状或线状并结节状强化，沿颅骨内板下方及大脑镰、小脑幕走行，但不伸入脑池、脑沟及脑裂
2、软脑膜-蛛网膜下腔型：沿脑表面、脑沟、脑池线状或结节状的强化
3、全脑膜型：三层脑膜同时受累。
转移至脑膜的肿瘤细胞，以弥漫型和结节型两种方式生长
前者表现为肿瘤细胞在脑膜表面覆状生长，并沿蛛网膜下腔蔓延，后者表现肿瘤细胞在脑膜表面呈局灶性生长，形成大小不等结节。两种方式可单独发生，也可合并出现，常伴有室管膜受累
按脑膜强化的形状分为：
1、线样强化：表现为脑膜弥漫性局限性线样强化，可同时累硬脑膜、软脑膜和室管膜。
2、结节样强化：脑膜呈圆形结节样局灶性强化，场位于脑膜表面，蛛网膜下腔或室管膜下。
3、混合型强化：同时具有上述两型表现
鉴别诊断
MC的临床表现各异，缺乏特异性高、敏感性强的辅助检查支持，诊断比较困难。
对于无明确原发肿瘤病史的患者，脑脊液检查糖降低，伴有或不伴有氯化物降低，存在炎性改变而无其他特异性结果时，需与感染性脑膜炎特别是结核性和真菌性脑膜炎鉴别。
如仅在MR增强扫描表现为脑膜强化，而无脑脊液炎性改变时，需与非感染性脑膜炎如结节病、Wegner’s肉芽肿、脑缺血病变以及手术后改变等MR脑膜强化的情况相鉴别.
治疗
效果不理想
毒副作用大
无统一指导原则
传统的治疗手段：手术、放射治疗、全身及鞘内化疗。
治疗目标：改善或稳定神经功能，延长生存时间，提高生活质量
1、外科治疗
通过放置OMMAYA囊对患者行脑室内化疗，与传统的腰穿鞘内给药相比更安全方便，痛苦小，而且脑室内给药能使化疗药物均匀的分布于脑脊液中，还可以通过增加OMMAYA囊内给药频率，建立脑脊液化疗药物的基础浓度，达到类似阿糖胞苷脂质体样的疗效。
2、放射治疗
常用手段，特别是有大块软脑膜病变的患者。
脑室内化疗仅能穿透脑实质至室管膜外3mm的距离，对于直径≥3mm的MC全脑联合局部放疗是必不可少的。
对颅神经、脊神经根病变部位以及经放射性同位素脑室内造影确定的导致脑脊液流动不畅的部位常需要增加局部放射治疗。
目的：缓解症状，缩小肿块，解除脑脊液循环障碍。
Morris等研究表明，放射治疗并不能提高患者生存时间。
因全脑、全脊髓照射易伴高死亡率和严重的骨髓抑制，MC并不推荐全脑、全脊髓照射。
3、鞘内化疗---可靠方法
亲水性药物，直接鞘内给药，可以杀灭肿瘤细胞沉积在脑膜所形成的亚临床病灶和漂流在脑脊液中的肿瘤细胞，防止进一步种植的发生。
对提高患者生存期有一定作用。
毒副作用也常见：蛛网膜炎。
可选药物：主要是甲氨蝶呤、阿糖胞苷、噻替哌，其他还有白介素-22，α-干扰素、激活淋巴细胞因子等。
4、全身化疗
如何在患者能够耐受的毒性范围内使化疗药物更多的透过血脑屏障、血脑脊液屏障是全身化疗面临的主要难题。
目前经验治疗证实大部分MC患者能够从全身化疗中获益。其原因可能是MC患者的血脑屏障、血脑脊液屏障遭到破坏，全身化疗能够使鞘内化疗药物渗透不到的病灶得到控制，还能使原发病灶未能控制的患者从中受益。
药物：卡氮芥、司莫司汀、替尼泊苷、替加氟、大剂量甲氨蝶呤等，常联合应用。
5、新兴治疗
分子靶向药物
疗效确切、副作用少、患者耐受性好
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类药物在非小细胞肺癌的治疗中应用最广泛，目前在非小细胞肺癌MC治疗中已有报道。
但同样作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，吉非替尼和厄洛替尼在透过脑脊液的能力上却存在很大差异，因此在患者经济能力允许的情况下强烈推荐首选厄洛替尼治疗肺腺癌来源的MC，且厄洛替尼对吉非替尼治疗失败的患者仍然有效。
5、新兴治疗
贝伐单抗，重组人源化单克隆抗体。
可以特异性的与VEGF结合，抑制血管内皮生物活性，减少新生血管形成，进而达到抑制肿瘤生长的目的。
适用：结直肠癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、胶质瘤等。
最新研究显示：在治疗脑转移瘤方面效果显著，特别适合伴有脑内转移的MC，目前已有贝伐单抗治疗恶性胶质瘤MC的报道。
5、新兴治疗
曲妥珠单抗，对人类EGFR基因阳性的乳腺癌MC患者也是不错的选择，还可用于OMMAYA囊内注射。
替莫唑胺，新型的口服烷化剂，可透过血脑屏障，毒副作用小，在MC治疗中应用较广泛。
来曲唑、三苯氧胺：个案报道对乳腺癌MC反应好。
预后
MC恶性程度极高，为恶性肿瘤晚期，预后不良。
如不进行治疗，其平均存活期小于诊断后的3个月，治疗干预后平均存活时间为3-6个月。
化疗效果不理想。鞘内注射治疗的同时全身化疗，延长患者的生存时间，其平均存活期为20个月。
因此早确诊，早治疗，尽量延长患者的生存时间。
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