病例分享：田伟浙江大医院
专家点评：胡跃浙江大医院
针对分子分型较为复杂的、HR阳性/HER2阴性复发型乳腺癌患者，氟维司群是作为疗效最强的单药内分泌治疗方案，多项临床试验的结果已经证实其疗效优于其他内分泌治疗。氟维司群是HR阳性HER2阴性复发转移型乳腺癌患者一线治疗的基石，单药方案已然能够延长患者的生存期，联合其他作用机制的药物、更能进一步放大其疗效、为患者带来更为显著的获益。在此介绍一例HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者在接受一线化疗以后、继续氟维司群作为维持治疗的病例。
田伟医学博士，主治医师浙江大医院乳腺外科浙江大学肿瘤研究所（肿瘤预警与干预教育部重点实验室）浙江省医学会肿瘤分会青年委员中国医药教育学会乳腺专业委员会浙江分会委员主要从事乳腺相关疾病诊治工作，擅长乳腺良恶性肿瘤鉴别诊断，擅长超声定位下体表肿块/淋巴结穿刺活检，对乳腺癌保乳保腋手术、乳腺癌辅助化疗及内分泌治疗有一定造诣；擅长乳腺良性肿瘤美容切口手术，及保乳保腋手术。从事中药有效成分单体抗肿瘤，逆转化疗、内分泌治疗耐药相关机制研究。在国际相关杂志发表SCI论文十余篇，主持国家自然科学基金及浙江省自然科学基金各一项，参加国家自然科学基金项目两项（排名第二）
病史介绍
基本情况
患者，女，55岁，因“左乳癌术后8年，确诊右侧颈部淋巴结转移半月”于年8月4日入院。月经史：50岁绝经；既往史无特殊。
现病史
患者8年前因左乳肿物至我院就诊，确诊左乳癌。
1.手术治疗：年7月9日行左乳癌改良根治术，术后恢复尚可。
1)术后病理显示：左乳腺浸润性导管癌（大小约0.8cm×0.7cm），伴神经侵犯，乳头、基底切缘阴性，左腋下淋巴结0/21颗阳性。
2)免疫组化示：NSE+，Syn局灶+，CgA-，ER+++，PR+++，CerbB-2++,E-Cadherin+++,CK34BE12-,Ki67++70%,53散在+，EMA+++。
2.术后辅助化疗：年7月18日行FEC方案（吡柔比星mg+5-FU0.75g+CTX0.8g）化疗1次，患医院化疗5次（每3周1次），方案同上。
3.术后肿瘤复发：DFS为8年
1)年7月19日因“发现右颈部淋巴结肿大1天”医院就诊，予颈部淋巴结穿刺活检，病理结果：右颈部恶性肿瘤。免疫组化示：ER、PR、CK7阳性，MMG散阳，TG、CK5/6、P63、NapsinA、TIF-1、GCDFP-15、CerbB-2均阴性，Ki-67index15%，结合病理HE染色，符合转移性癌。
2)患者为求进一步治疗，于年8月就诊我院，门诊拟“左乳癌术后”收入病房。
检查结果
1.体格检查：左乳切口愈合，胸壁切口愈合，未及明显结节，左侧腋下未及明显肿大淋巴结。右锁骨上触及肿大淋巴结，大小约2.5cm×1.5cm，质硬，活动差，边界欠清，与周围组织无明显粘连，与表面皮肤无明显粘连，无触痛。
2.辅助检查：
1)年08月04日：锁骨上浅表淋巴结检查：右侧锁骨上淋巴结转移考虑；左侧锁骨上淋巴结探及。
2)年08月08日：全身骨显像：全身骨显像未见明显异常。
3)年08月08日：腹部CT检查提示：脂肪肝；肝VI段小钙化灶。子宫后壁肌瘤。
4)年08月08日：行头部磁共振检查提示：两侧基底节、脑室旁腔隙缺血灶。
5)年08月08日：外院病理我院会诊：（右侧颈部）转移性低分化腺癌，结合免疫组化结果，符合转移性乳腺癌。免疫组化结果（外院做，本院判读）ER+++；PR++;HER-21+,阴性；Ki%;TTF-1-;NapsinA-;P63-;CK5/6-;GCDFP-15-;TG-;CK7+;MMG-。
入院诊断
入院诊断：左侧乳癌术后复发（右颈部、锁骨上淋巴结转移），LuminalB型（HR阳性/HER2阴性）
治疗方案
1.一线系统性治疗：
1)一线化疗：首先建议使用氟维司群内分泌治疗、或者口服希罗达化疗、或者应用紫杉醇行静脉化疗。患方经考虑，结合自身经济等条件，选择紫杉醇化疗，共计6周期：
?于年08月10日、年09月01日、年09月23日、年10月13日、年11月02日、年11月22日分别予紫杉醇注射液（泰素）mg，化疗6周期；
?复查评估右侧转移淋巴结部分缓解（PR）。
2)一线内分泌维持治疗：为了获得更好的疾病控制效果，患者一线内分泌维持治疗选择氟维司群。分别于年12月14日、年12月28日、年01月10日、年02月08日、年03月08日、年05月04日、年06月01日、年06月28日、年07月27日行氟维司群mg内分泌治疗；
3)一线放疗未进行：患者由于个人原因未行病变区域放疗；
4)定期复查后，针对胸壁增大转移灶行局部放疗：年7月29日复查胸部增强CT：对比年3月9日，原右侧锁骨上淋巴结缩小，胸腺区-前中纵隔大血管间隙软组织影较前明显缩小；右前胸壁软组织肿块，较前增大，考虑转移性。
—复查提示右前胸部肿块，拟行穿刺活检。
—胸壁结节穿刺病理提示（右胸壁肿块）穿刺组织，见浸润性癌组织，结合乳腺癌病史和免疫组化，符合乳腺癌转移。
—免疫组化结果：CK(AE1/AE3)+，ER90%,3+，PR90%,3+，c-erbB-2(BC)-，Ki-%+，P63-，TTF-1-，GATA-3+，PAX-8-，CDX2-，P53+。
—放疗科行颈部及右胸壁姑息性放疗。
5)继续内分泌维持治疗：继续于年11月21日、年1月15日、年2月13日、年3月12日、年4月9日、年05月07日、年6月6日、年07月04日、年7月30日、年8月26日、年9月24日、年10月24日、年11月20日行氟维司群mg内分泌治疗13次。
6)定期复查胸部CT，评估疗效为SD：PFS达到32个月。
?年1月，复查胸部增强CT：右前胸壁软组织肿块较前片略缩小，胸腺区-前中纵隔大血管间隙软组织影，较前年07月25日相仿，建议复查；右侧肺门轻度增大淋巴结，较前片相仿。
?年4月，复查胸部增强CT：右前胸壁软组织肿块及胸腺区-前中纵隔大血管间隙软组织影，较前年01月16日相仿，建议复查。右侧肺门轻度增大淋巴结，较前片相仿。
?年6月、年10月、年12月、年2月，胸部增强CT均提示病灶SD。
?目前继续氟维司群维持；头颅MR、全身骨ECT及腹部增强CT未提示新发病灶。
病例小结
患者绝经后女性，初诊为早期浸润性乳腺癌、LuminalB型（HR阳性/HER2阴性），根治术切除以及术后辅助化疗结束后8年出现肿瘤复发。一线紫杉醇化疗联合胸壁转移灶局部放疗，同时接受氟维司群内分泌维持治疗，疗效评估为SD，PFS达到32个月并继续维持。
胡跃肿瘤学博士，副主任医师，博士后浙医二院肿瘤外科乳腺肿瘤中心资深副主任医师浙江省医学会肿瘤学分会青年副主任委员从事乳腺肿瘤诊治研究多年，擅长乳腺癌保乳、重建等各种手术治疗及规范化综合治疗、乳腺良性肿瘤的诊治和其它常见肿瘤的诊治。主持多项国家级、省部级科研项目，曾获浙江省科学技术奖一等奖，发表论文20余篇。
专家点评
该病例为绝经后女性，术前诊断为乳腺浸润性癌，LuminalB型/HER2阴性；根治性手术切除、联合术后辅助化疗后，DFS达到8年，随后出现肿瘤复发。一线化疗6周期、联合氟维司群维持治疗，目前疗效评估为SD，一线PFS达到32个月并继续维持。结合美国NCCNV3乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（）》分析，针对复发转移型LuminalB型/HER2阴性乳腺癌患者，临床医生在诊断治疗过程中需要考虑以下重要因素：
1.针对复发转移型LuminalB型/HER2阴性乳腺癌患者：氟维司群是一线内分泌治疗的最强单药
根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（）》推荐，HR阳性的晚期乳腺癌患者接受内分泌治疗的适应证为：1、初始治疗或者复发转移后、病理证实为激素受体阳性；2、肿瘤缓慢进展；3、无内脏危象。该例患者为绝经后女性，既往未接受过内分泌治疗；因此，一线方案首推氟维司群作为I级推荐（IA类证据），II级推荐为内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂（IA类证据）。患者接受了一线化疗和局部放疗，并继续氟维司群内分泌维持治疗13周期，疗效评估为SD并继续维持。
与其他内分泌治疗药物相比，氟维司群的疗效较为显著。既往的FIRST研究显示，氟维司群mg能够比阿那曲唑单药方案、更能延长晚期乳腺癌患者的总生存期[1]。FIRST研究纳入既往未经治疗的绝经后激素受体阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者，接受氟维司群mg（第0，14，28天，此后每28天一次）或阿那曲唑1mg/日。氟维司群mg对比阿那曲唑OS风险比为0.70（P=0.04），中位OS分别为54.1个月和8.4个月。
有研究者认为FIRST研究的总生存分析存在一定局限性，因此，研究者进行了更大规模的前瞻性III期FALCON研究[2]。FALCON研究纳入经病理学证实的雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，以对比氟维司群、阿那曲唑的疗效。结果显示，与阿那曲唑治疗组相比，氟维司群能够显著改善患者PFS，分别为16.6个月对比13.8个月，风险比（HR）为0.（95%CI0.～0.；P=0.）。
尽管FALCON结果显示，对于有内脏转移的HR阳性乳腺癌患者，单用氟维司群、并不能比接受阿那曲唑治疗、带来更多的PFS获益。作为内分泌治疗的最强单药，氟维司群也能够通过与其他作用机制（比如CDK4/6抑制剂等）的药物联用、进一步延长患者的生存获益。
对于绝经后和绝经前这两种不同状态，氟维司群联合CDK4/6抑制剂的疗效也分别在MONALEESA-3研究[3]、MONALEESA-7[4]研究中得到证实。对于绝经后患者，年ESMO年会报道了MONALEESA-3研究的OS结果，显示与对照组相比，氟维司群联合CDK4/6抑制剂的OS显著改善，两组中位OS分别为40.0个月和未达到（HR=0.72；95%CI0.57~0.92；P=0.）；而对于绝经前患者，年ASCO年会报道了MONALEESA-7研究的OS结果，显示与对照组相比，氟维司群联合CDK4/6抑制剂的OS同样显著改善，两组中位OS分别为NE和40.9个月（HR=0.71；95%CI0.54~0.95；P=0.）。
由此可见，氟维司群是HR阳性HER2阴性复发转移型乳腺癌患者一线治疗的基石，单药方案已然能够延长患者的生存期，联合CDK4/6抑制剂更能进一步放大其疗效、为患者带来更显著的获益。本例患者在一线治疗时因为结合自身的经济条件选择了化疗，若患者一线治疗直接选择氟维司群内分泌治疗，也许患者可以免受化疗不良反应的困扰，而同时也获得非常好的疗效。
2.氟维司群作为一线化疗后的维持治疗方案
该例患者的治疗过程提示我们，氟维司群的应用，不仅仅可以用于一线治疗、其作为维持治疗方案亦有显著疗效。该例患者的乳腺癌复发部位在右颈部、锁骨上淋巴结、以及胸壁软组织，肿瘤负荷较大；因患者选择一线紫杉醇化疗、6周期后达到PR；继续氟维司群内分泌维持治疗6周期后，由于未行局部放疗、导致胸壁转移灶增大。在增加胸壁转移灶局部放疗、并继续氟维司群维持治疗13周期后，疗效评估为SD，一线PFS达到32个月并继续维持。
在年的ASCO年会上，来自中山大学肿瘤防治中心的王树森教授作为PI、汇报了FANCY研究的结果[5]。FANCY研究结果显示，适合化疗的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，在一线化疗结束后后、继续氟维司群维持治疗，其临床获益率达到76%，中位PFS为16.1个月，而若从化疗算起，中位PFS为19.5个月，最长PFS近60个月。
综上所述，针对HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，氟维司群不仅能够作为一线治疗的基石、单药或者联合其他药物延长患者的生存期，还能够在一线维持治疗阶段发挥重要作用。结合本例患者，虽然在一线治疗选择了化疗，但是通过氟维司群的维持治疗患者无进展生存达到32个月，获益明显。
参考文献[1]EllisMJ,Llombart-CussacA,FeltlDetal.FulvestrantmgVersusAnastrozole1mgfortheFirst-LineTreatmentofAdvancedBreastCancer:OverallSurvivalAnalysisFromthePhaseIIFIRSTStudy.JCO;33(32):–.
[2]RobertsonJFR,BondarenkoIM,TrishkinaEetal.Fulvestrantmgversusanastrozole1mgforhormonereceptor-positiveadvancedbreastcancer(FALCON):aninternational,randomised,double-blind,phase3trial.Lancet;():–.
[3]SlamonDJ,NevenP,ChiaSetal.PhaseIIIRandomizedStudyofRibociclibandFulvestrantinHormoneReceptor–Positive,HumanEpidermalGrowthFactorReceptor2–NegativeAdvancedBreastCancer:MONALEESA-3.JCO;36(24):–.
[4]ImS-A,LuY-S,BardiaAetal.OverallSurvivalwithRibociclibplusEndocrineTherapyinBreastCancer.NewEnglandJournalofMedicine;(4):–.
[5]WangS,ZhengQ,XuFetal.Fulvestrantasmaintenancetherapyafterfirst-linechemotherapyinpatientswithhormonereceptor-positive,HER2-negativeadvancedbreastcancer(FANCY),aprospective,multicenter,singlearmphase2study.JCO;35(15_suppl):–.
责任编辑：肿瘤资讯-Ervin
排版编辑：肿瘤资讯-方敏敏
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