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段鸿洲，袁昌巍，李春伟，等．非急性早期症状性椎动脉颅内段闭塞的血管内治疗策略[J]．中华外科杂志，，58（12）：-．
非急性早期症状性椎动脉颅内段闭塞的血管内治疗策略段鸿洲袁昌巍李春伟伊志强张扬沈胜利王盈进张家湧李良
｛医院神经外科｝
急性椎基底动脉闭塞患者预后极差[1]，目前最积极有效的治疗方式是在时间窗内进行溶栓或取栓治疗[2]，但目前我国急医院并接受治疗的患者不足3%[3,4]。椎动脉颅内段（intracranialvertebralartery，ICVA）狭窄基础上的血管闭塞是急性椎基底动脉闭塞的重要原因[2]。部分患者虽在急性期存活下来，但由于侧支循环无法满足后循环脑组织所需的血流及氧供应，即使给予充分的药物治疗，仍将在闭塞的非急性期出现进展性卒中。对此类患者，目前尚缺乏更积极有效的治疗方案，旁路手术的技术风险及病死率较高[5]，非急性早期进行血管内再通治疗存在较高的血管再闭塞、高灌注出血及血栓脱落栓塞的风险[6]。如何维持再通血管通畅且将出血及血栓脱落风险降至最低是目前亟待解决的问题。本研究回顾性分析了年至年我科收治的9例药物治疗时间窗外的症状性ICVA闭塞患者的资料，在对前2例同期血管治疗患者的经验总结下对后期此类患者行分期血管内治疗，现报告如下。
资料与方法一、一般资料
回顾性分析年1月至年12月我院神经介入数据库中行血管内介入治疗的非急性早期ICVA闭塞的连续病例资料。由于目前国外DAWN研究显示缺血性卒中大血管闭塞的急性期时间窗可拓展至24h[7]，而血管闭塞后1个月左右其腔内血栓基本机化[8]，因此，我们将"非急性早期"血管内再通定义为血管内治疗距离缺血性卒中症状出现时间为24h至1个月。共9例患者纳入本研究，其中男性7例，女性2例；平均年龄63.4岁（范围：52～72岁）（表1）。所有患者均存在卒中的高危因素并有典型的后循环缺血症状，如眩晕、共济失调、构音障碍、吞咽困难和感觉、运动功能障碍。入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NationalInstituteofHealthstrokescale，NIHSS）评分平均6.7分（范围：3～11分）。患者均错过梗死急性期静脉溶栓或机械取栓的治疗时机。MRI和CT检查显示枕叶、丘脑、小脑、脑桥或延髓有新近梗死灶，但所有梗死均非大面积梗死灶。磁共振血管成像（magneticresonanceangiography，MRA）或CT血管成像（CTangiogrpahy，CTA）检查证实优势侧ICVA闭塞，对侧ICVA闭塞、发育不良或重度狭窄。虽给予积极药物治疗，包括双联抗血小板药物和他汀类药物：阿司匹林mg，1次/d，氯吡格雷75mg，1次/d，阿托伐他汀20mg，1次/d（夜间），通过血栓弹力图监测血小板功能，严格控制患者血糖于正常范围，控制吸烟和饮酒等危险因素，这些患者仍出现进展性卒中表现，如意识障碍加重，偏瘫，复视，视物模糊，饮水呛咳等，NIHSS评分亦均较入院时明显升高，平均升高5.7分（范围：4～10分）。由于患者卒中进一步进展而药物治疗效果有限，这些患者最终接受血管内治疗。患者从症状出现到进行首次血管内治疗的平均时间为14d（范围：8～25d），患者术前改良Rankin量表评分（modifiedRankinscale，mRS）平均4.3分（范围：4～5分）（表1）。本研究通过我院伦理委员会审批（批号：G37）。患者及家属术前均签署知情同意书。
表1 9例行血管内治疗的非急性早期症状性椎动脉颅内段闭塞患者的一般资料
二、血管内介入治疗策略
血管内介入治疗的适应证：（1）年龄18～80岁；（2）MRI显示存在与ICVA供血相关的脑梗死；（3）处于ICVA闭塞的非急性早期；（4）闭塞的ICVA为优势侧椎动脉，对侧椎动脉完全闭塞、发育不良、先天性缺失或存在严重狭窄（≥70%）；（5）即使给予积极的药物治疗，仍然存在进展性缺血性卒中；（6）至少存在一种动脉粥样硬化的危险因素；（7）脑血管造影显示美国神经放射学会的侧支循环分级≤3级[9]。禁忌证：（1）非动脉粥样硬化闭塞，如动脉夹层、血管炎等；（2）CT或MRI显示颅内出血；（3）对阿司匹林、氯吡格雷、肝素、替罗非班、造影剂、金属等过敏或有其他使用禁忌证；（4）由于其他疾病预期寿命1年，例如恶性肿瘤等；（5）其他原因不能耐受全身麻醉或手术。
按照血管内治疗方式分为同期血管内治疗及分期血管内治疗两种。所有患者手术均在美国GE公司的血管成像机上进行。使用肝素为抗凝剂，整个手术过程保持活化凝血时间为～s。
同期血管内治疗策略：患者先局部麻醉下行全脑血管造影，然后改行全身麻醉，在路径图指引下将6F导管（美国强生公司）放置在椎动脉V2段。使用Echelon-10微导管（美国美敦力公司）或Rebar18微导管（美国美敦力公司）在Pilot50微导丝（美国雅培公司）或Synchro14微导丝（美国史赛克公司）指引下通过闭塞段，微导管造影证实其位于闭塞远端基底动脉真腔后应用取栓装置取栓或将cm的TransendFloppy微导丝（美国史赛克公司）交换微导管。然后引入Gateway球囊（美国史赛克公司）放置在闭塞部位，由远端向近端扩张。撤出球囊后，于狭窄部位行支架植入术，使用球囊扩张式支架Apollo[微创医疗器械（上海）有限公司]或自膨镍钛合金支架Winspan（美国史赛克公司）。
分期血管内治疗策略如下：一期血管内治疗在局部麻醉下完成，过程与同期血管内治疗策略的前半部分相同，即将微导丝穿过ICVA闭塞部位并行球囊成形术，在此阶段不植入支架。采用脑血流灌注分级系统（thrombolysisincerebralinfarction，TICI）对闭塞部位的顺行血流进行分级[9]。TICI分级≥2b判定为再通成功。如果在观察过程中，TICI分级2b或血流不能维持稳定，则可使用一个或多个球囊以同样方式扩张成形，直至TICI分级≥2b，同时可通过导管注射负荷量替罗非班并静脉持续泵入直至术后48h。在整个治疗过程中术者与患者保持沟通，密切监测患者症状并及时进行神经系统查体。
一期血管开通后常规行头部CT检查，替罗非班静脉泵入48h并维持术前的强化药物治疗，控制血压低于/90mmHg（1mmHg=0.KPa）。术后每周进行1次CTA检查明确血管内血栓溶解情况。若CTA显示ICVA中的血栓完全消除，而残余狭窄50%或开通的血管内出现夹层等情况，则进行二期血管内治疗。共6例患者进行二期血管内治疗，残余狭窄均50%，其中1例患者合并血管夹层，两次治疗间隔时间平均17.3d（范围：14～25d）（表2）。
表2 9例行血管内治疗的非急性早期症状性椎动脉颅内段闭塞患者的术中情况与术后评分
二期血管内治疗在全身麻醉下进行。将6F导管放置于椎动脉V2段，微导丝通过狭窄部位后引入Gateway球囊放置于病变处进行扩张，撤出球囊后引入Apollo支架或Winspan支架于狭窄处释放。若残余狭窄大于40%，则进行支架内后扩张。
同期或分期血管内治疗后患者均维持双联抗血小板药物至少6个月，之后阿司匹林长期服用。对术前存在神经功能障碍的患者进行康复治疗。
四、随访方法及观察指标
患者术后3、6、12个月进行门诊随访，之后每6个月进行电话或门诊随访。手术后、出院时评估NIHSS评分，每次随访时均评估改良Rankin量表评分。术后6个月或1年时行CTA或全脑血管造影检查。
结果9例患者中，前2例患者采用了同期血管内治疗的方式，后7例患者采用了分期血管内治疗。
一、同期血管内治疗结果与随访
采用同期血管内治疗方式的2例患者，1例（病例1）椎动脉内血栓负荷重，尝试使用5FNavein颅内支撑导管（美国美敦力公司）进行抽吸未能成功，随后成功使用微导丝通过闭塞部位并进行球囊扩张成形，但在血管闭塞部位植入两枚Apollo支架后，近端血栓脱落至支架内并阻断血流。经微导管接触注射尿激酶和替罗非班后血流维持在TICI2a级，术后给予替罗非班及抗血小板药物后一个月复查CTA显示血栓完全溶解，术后3个月及末次随访中mRS评分较术前改善（图1）。另1例患者（病例2）术中尝试使用Solitaire取栓装置（美国美敦力公司）进行取栓，但取栓过程中阻力较大，取出的组织内包含血栓及黄色斑块，ICVA很快再次闭塞。经再次进行球囊扩张和支架植入后ICVA完全再通且获良好预后，mRS评分明显改善（图2）。
图1 右椎动脉V3和V4段闭塞患者（男性，61岁，例1）行血管内治疗术前、术中、术后影像学图像：入院时MRI图像（1A），可见右侧小脑多发新鲜梗死灶；MRA显示双侧ICVA闭塞（1B）；脑血管造影显示右侧椎动脉V3段以上闭塞（1C）；左椎动脉远端闭塞，其通过左侧小脑后下动脉与右侧小脑后下动脉的吻合向基底动脉供血（1D）；微导丝通过闭塞部位并行球囊扩张后，血管造影显示血流通畅，但血管壁上仍有较多附着血栓（1E）；使用支架进行血管成形术（1F），支架近端血栓脱落堵塞支架（1G，箭头所示）；最终的血管造影显示血栓未完全消除（1H）；术后1个月CTA检查显示血栓消失，支架内血流通畅（1I）
图2 左椎动脉V4段闭塞患者（男性，63岁，病例2）行血管内治疗术前、术中、术后影像学图像：入院时MRI显示脑干、左侧小脑、大脑脚及枕叶新鲜梗死灶（2A）；脑血管造影显示左侧后交通动脉供应大脑后动脉，其血流逆行至基底动脉顶部（2B），右侧ICVA闭塞（2C），左侧椎动脉近端通畅（2D），V4段闭塞（2E）；微导管通过闭塞部位后造影显示基底动脉远端通畅（2F）；行机械取栓后，局部血流恢复（2G），2min后再次闭塞（2H）；支架成形术后椎基底动脉血流稳定（2I）；术后两年行CTA检查，可见支架远端40%狭窄（2J，箭头所示）
二、分期血管内治疗结果与随访
7例患者采用了分期血管内治疗方式，其中6例患者获得良好效果（图3）。脑血管造影均显示椎动脉内血栓负荷重，从V4段逆向延伸到V3甚至V2段，侧支循环血流主要来自前循环的后交通动脉或对侧重度狭窄或发育不良的椎动脉。6例患者取得血管再通，一期血管内治疗后血流均稳定在TICI2b级及以上。1例患者（病例6）因微导丝穿出血管而失败，经过退出微导丝观察未发现造影剂外渗后结束治疗（未再行二期支架治疗）。该患者术后症状无改善，3个月后死于肺炎及呼吸衰竭。其他6例二期血管内治疗的患者均获得技术成功，两次血管内治疗的时间间隔平均17.3d，在此期间均未出现出血并发症。6例患者共植入支架6枚，其中Apollo支架4枚，Winspan支架2枚。1例患者（病例5）在一期血管内治疗后出现局部夹层（图4）。另1例患者（病例8）在二期支架置入术后出现剧烈头痛和意识障碍，CT显示脑桥和延髓周围蛛网膜下腔出血并伴有脑积水，经脑室引流及康复治疗，患者恢复良好。出院时，6例再通患者的NIHSS评分较血管内介入治疗前明显改善；术后平均随访13.8个月（范围：6～26个月），mRS评分均较术前好转（表2）。
图3 左椎动脉V3和V4段闭塞患者（男性，64岁，病例3），行血管内治疗术前、术中、术后影像学图像：入院时MRI显示脑桥梗死灶（3A）；脑血管造影显示右侧椎动脉发育不良（3B），左侧椎动脉V3段以上闭塞（3C）；右侧后交通动脉血流逆行至基底动脉顶端（3D）；一期血管内治疗，微导丝通过闭塞部位后以球囊扩张，左ICVA再通但较多血栓仍附着在血管壁上（3E，箭头所示）；二期血管内治疗，造影显示原附壁血栓消失，残留原发性重度狭窄（3F）；经支架成形术后狭窄完全消失（3G）；术后6个月后MRA显示左侧椎动脉及基底动脉血流通畅（3H）
图4 右椎动脉V4段闭塞患者（女性，52岁，病例5）行血管内治疗术前、术中、术后影像学图像：入院前6个月外院CTA显示右侧ICVA重度狭窄（4A）；入院前MRI示右侧小脑半球梗死灶（4B）；脑血管造影显示左侧椎动脉颅内段闭塞，基底动脉由吻合血管和软脑膜血管代偿供血（4C），右侧ICVA闭塞（4D）；一期血管内治疗，右侧ICVA经球囊扩张后再通（4E）；多个球囊充分扩张后血流稳定，但血管壁仍有较多附壁血栓（4F）；一期手术后3周行CTA检查显示右侧ICVA血管开通，血栓消失但局部出现夹层（4G）；二期血管内治疗，造影证实血栓消失，ICVA的V4段存在重度狭窄及夹层（4H，箭头所示）；Winspan支架植入后夹层消失，血流通畅（4I）；12个月后随访血管造影显示支架近端存在中度狭窄（4J）
本组9例患者中6例随访时复查了全脑血管造影、CTA或MRA，均显示血管通畅，其中3例患者无支架内或支架近远端狭窄，另3例患者出现支架近端或远端轻中度狭窄，均无临床症状，予以密切随访观察。
讨论近年来的临床随机对照研究结果显示机械取栓在治疗急性前循环、后循环大血管闭塞中具有明显优势，可使患者获得良好预后[10,11,12,13]，更进一步的研究显示，取栓时间窗可延长至16h甚至24h[14,15,16]。但目前对于超过24h时间窗的症状性椎基底动脉闭塞患者尚缺乏理想的治疗策略，部分患者由于侧支循环在急性期存活下来，但随着时间延长及脑组织对血流及耗氧的增加，即使给予最积极的药物治疗，仍会发生进展性卒中。而在此时期进行血管内再通治疗，存在较高的血管再闭塞、高灌注出血及血栓脱落的风险[6,17]。旁路手术似乎值得考虑[18,19]，然而ICVA闭塞患者的闭塞部位在颅底，旁路手术风险大且技术上极具挑战性[5]。
近期有研究者对于非急性期症状性颅内大血管闭塞尝试进行血管内再通治疗[1,2,18,20]。Gao等[20]总结了前期的研究，共有72例ICVA或基底动脉非急性闭塞病例接受了血管内治疗，其中91.7%（66/72）的患者闭塞时间3个月，闭塞开通的技术成功率为93.1%（67/72），病死率为1.4%（1/72）。与以上研究不同，本组病例均为非急性早期闭塞病例，闭塞时间均1个月，血管内血栓均未完全机化，闭塞距开通平均间隔14d，血管再通的技术成功率为8/9，无死亡患者。再通成功的患者中有3例患者出现轻微并发症：1例出现夹层（病例5）；1例发生无症状血栓移位（病例1）；另1例在二期进行支架植入后出现蛛网膜下腔出血（病例8），考虑可能与该患者ICVA严重钙化有关[21]。虽然患者结局预后均较好，但应强调非急性早期ICVA闭塞开通是高风险的治疗过程。
一期血管内再通的主要技术挑战是将微导丝通过闭塞病变到达远端血管真腔。Gao等[20]认为术前行高分辨MRI并在术中同时进行双侧血管造影显示路径图有助于将微导丝引入远端真腔。本研究考虑到患者ICVA闭塞的时间相对较短，血栓尚未完全机化，微导丝可能较容易通过，因此，我们未给该组患者行高分辨MRI检查，在一期血管内再通过程中我们亦体会微导丝通过血栓时并无明显阻力。双侧血管同时造影显示路径图有助于手术操作，但由于本组7例患者手术均在局部麻醉下进行（病例1、2除外），患者轻微的头部移动会使路径图不清楚，因此未广泛使用该技术。在血管闭塞开通的过程中选择局部麻醉还是全身麻醉目前尚存争议，多数研究认为全身麻醉可减少患者的移动，使手术更安全从容[22]，但我们认为局部麻醉开通手术更方便观察开通过程中患者的反应及进行神经系统查体，患者的自我感觉可能比造影能更早地反映导丝是否在血管真腔。在局部麻醉操作过程中保持与患者沟通非常重要，如患者出现疼痛、大汗、恶心或呕吐，通常表明导丝已穿入或穿透血管壁。本组病例中，2例患者出现术中并发症（病例5为血管夹层，病例6为血管穿孔），这2例患者均在导丝经过闭塞部位时出现疼痛，病例6出现大汗、呕吐，其临床表现先于造影或CTA检查，提示局部麻醉保持患者清醒对及早发现并发症的重要性。
血管内高负荷量血栓的处理是非急性闭塞早期ICVA血管再通的关键。本组病例中，我们在病例1和病例2中分别尝试使用血栓抽吸和支架取栓两种方式进行血栓清除，但均失败。新一代具有更大孔径及更强吸力的血栓抽吸装置可能有助于清除原始狭窄部位近端的血栓[23]；但抽吸装置越过原始狭窄部位至远端抽吸是一种危险的操作，其容易导致血管夹层及血栓异位。我们发现非急性早期的血栓有一定的韧性及黏附性，使用支架挤压后可使其断裂移位（病例1），但使用球囊扩张后可维持其顺向血流而不会发生移位，这些血栓可经持续的新鲜血流、活化的人纤溶系统和抗血小板药物缓慢消除。在血栓消除后对残余狭窄严重的区域进行血管成形术将变得简单，若血栓消除后影像学检查残余狭窄较轻（50%），亦可不进一步行二期血管内支架植入。
尽管分期治疗增加了患者的住院时间，但我们认为该治疗策略仍具有一些优势。首先，在一期血管内治疗后，由于血管内血栓的存在，其残余狭窄程度仍较重，部分限制了远端基底动脉的血流，从而降低了出血转化的风险。其次，在二期血管内治疗阶段，仅需将一枚支架放置在原始狭窄部位，减少了如果只行一次手术需使用多个支架覆盖血栓的费用。再次，我们的策略避免了在V3段放置支架，该部位放置支架将由于头部的活动可能会发生支架折断或支架内闭塞[24]。最后，本研究显示患者从分期血管内治疗中可获得良好的预后，其技术成功率高，严重并发症发生率较低。
除病例数较少外，我们的研究还存在其他的局限性。首先，一期血管内再通治疗后，我们在血管内注替罗非班并静脉维持48h。虽然近期研究表明低剂量替罗非班在急性椎基底动脉闭塞的血管内治疗中使用并不增加症状性颅内出血的风险和90d病死率[13]，但其在非急性闭塞早期血管再通治疗中的安全性、有效性仍需进一步证实。其次，一期闭塞开通后每周的CTA检查增加了肾脏损伤的风险。第三，本研究在手术前后对脑组织灌注及脑缺血程度的范围缺乏良好的功能评估。研究表明，脑组织磁共振灌注成像或CT灌注成像能够良好的评估脑组织的血流及脑组织灌注程度，对脑组织功能的评估优于CTA及脑血管造影[25]。最后，新近研究结果显示，非急性早期ICVA闭塞开通的成功率可能与V4段血管形态密切相关[26]，本研究中所选患者尚未遇到迂曲复杂病例，随着将来病例数的增多，闭塞开通率可能有所下降。
综上所述，我们认为对于经过积极的药物治疗后仍出现进展性卒中的非急性早期ICVA闭塞的患者，分期血管内治疗可能是一种相对安全、有效、可行的治疗策略，但其尚有待进一步大样本临床研究证实。
参考文献（在框内滑动手指即可浏览）
[1]HeY,BaiW,LiT,etal.Perioperative
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