莫煜楠彭倩宜翻译刘志勇校对
摘要
背景：严重脑静脉血栓形成(CVT)可能需要转移到重症监护病房(ICU)。本问描述了CVT转到ICU的背景、治疗策略和1年后的结局。
方法：医院ICU(CVT国家参考中心)收治的连续41例CVT单中心队列研究。收集的数据如下：3个月和12个月后的人口学数据、临床病程、去骨瓣术和/或血管内介入手术的发生率和ICU的预后。
结果：平均年龄47岁(IQ26~53)，其中73.2%为女性，简化急性生理学评分II（SAPSII）平均为41分(32-45)，格拉斯哥昏迷评分（GCS）平均为7分(5-8)，至少发生一次心肌炎的患者占48.8%。血栓形成部位在侧窦者占80.5%，在上矢状窦者占53.7%；颅内血肿者占78.0%，60.9%的人有颅内压增高的迹象，脑水肿者占58.5%，静脉缺血者占43.9%。所有患者接受肝素治疗，9例接受血管内介入治疗(21.9%)；必要时给予渗透疗法(53.7%)和去骨瓣减压术(16例，39%)控制颅内压。有十名患者（41人中）(24.4%)死于ICU，而有18人（31人中）(58.1%)从ICU出院且改良Rankin评分（mRS）为0-3分。12个月后，92%的幸存者(23/25)的mRS在0至3分之间。一年死亡率为31.7%。
结论：在幸存者中，预后较好的患者占的比例很大，且在1年后功能仍在继续改善，说明严重CVT转入ICU治疗是有益的。对于CVT严重程度相似的患者，进行去骨瓣减压术与不进行去骨瓣减压术相比，并没有改善预后。
关键词:严重脑静脉血栓形成、颅内高压、颅内血肿、去骨瓣减压术、血管内治疗、神经复苏、多模态监测
背景
脑静脉血栓形成（CVT）是一种难以诊断的罕见脑血管疾病，占所有卒中的0.5-1％。Ferro等在一项最大的国际多中心CVT队列研究中纳入了例临床表现各异的患者(ISCVT)，结果显示急性期死亡率为4.3%，最后一次随访(16个月)死亡率为8.3%。作者提到26例(4.1%)有严重的临床表现，但临床信息、治疗策略和重症监护病房(ICU)住院与否仍不明确。使用相同的数据库，作者报告了死亡的主要原因。由于单侧局灶性肿块效应或弥漫性水肿和多发实质病变引起的小脑幕切迹疝是死亡的独立预测因素。昏迷、深部CVT血栓形成的精神障碍、右侧脑出血和后颅窝病变也与预后不良有关。最近注册的一项多中心研究报告了69例去骨瓣减压术的结果。如果31名患者来自先前已发布的注册研究，则另外34名是新病例或病例报告。虽然没有关于ICU住院、神经复苏和神经监测的信息，但作者报告了当双侧病变存在时预后较（50％的改良Rankin评分（mRS）4或5；或42％死亡）单侧病变（11％）差。
据我们所知，目前还没有关于需要ICU治疗的CVT患者的治疗策略和预后的文章。本研究报告了严重CVT转入ICU的情况、监测情况、治疗策略(支持性干预和仪器干预)以及ICU及术后1年观察到的并发症和预后。
方法
患者
在我们机构的神经内科（CVT国家参考中心）收治的患者中，部分病例在-年间转至我院ICU，适应证如下：严重意识障碍或昏迷，癫痫持续状态，颅内压增高和/或需要机械通气。所有病例的CVT诊断通常在ICU入院前通过CT(计算机断层扫描)、静脉造影、MRI(磁共振成像)或MRI结合MR静脉造影(MRV)和/或血管造影确定。
所记录的临床资料包括年龄、性别、病史，重点为恶性肿瘤等已知危险因素。采用SAPSII评估ICU入院时的临床严重程度，昏迷采用格拉斯哥昏迷量表(GCS)分级，收集癫痫发作、瞳孔散大、颅内压升高(ICP)的存在情况，并进行常规实验室检查。还记录了神经系统症状的出现与ICU入院之间的延迟，或诊断和ICU入院之间的延迟。
脑成像技术如下：由独立的放射科医师（JPG）解释的CT扫描，MRI和MRV。评估必须提及静脉和窦血栓形成的数量和位置，血肿的存在，与静脉充血相关的脑损伤和脑积水的存在。
ICU治疗策略旨在通过经典方法改善脑灌注和氧合(中心温度38℃；动脉血二氧化碳分压PaCO2=40；脑灌注压65mmHg；严格控制液体平衡）。监测包括侵入性动脉内压（桡动脉或股动脉），呼气末CO2和大脑中动脉经颅多普勒血流速度（Waki，AtysMedical，France;UltrasoundEcho-DopplerVivid，GeneralElectrics，USA）。对所有患者的CVT治疗基于治疗剂量的肝素抗凝。通过达到足够的aPTT（活化的部分凝血酶时间）（对照的2至3倍）的时间间隔来评估对肝素的抗性。同时讨论了介入治疗，如侵入性血管内治疗和神经外科挽救生命的技术。由于静脉循环血管内压力较低，中度颅内压增高可能会损害静脉流量，因此进行去骨瓣手术是合理的。当充分抗凝、控制脑灌注和氧合后，仍出现不受控制的颅内高压症状时，采取血管内介入治疗。干预前均行CT扫描，分析肿块效应或皮质沟消失和疝形成的情况。
记录神经系统并发症，分为新发癫痫、新灶征、新发出血或血肿加重及介入后颅内感染。收集以下神经系统外并发症：远端血栓栓塞发作、抗凝并发症(颅外出血和肝素引起的血小板减少)和院内感染。
预后分析包括评估ICU死亡率、ICU出院时的mRS，并在可能的情况下在3个月、12个月或更长时间内重复评估。出ICU后的预后数据来自神经专科医生的外部咨询。根据先前研究报道，功能预后分级如下：恢复良好：mRS从0到3；恢复不良：mRS4或5；和死亡（mRS6）。还评估了去骨瓣和/或血管内介入治疗对死亡率和功能预后的影响。
统计分析
临床和生物学定量指标以中位数和25-75位四分位数表示。组间比较采用定量指标的Mann-Whitney检验和定性指标的Fischer校正卡方检验。p0.05被认为具有统计学意义。
结果
ICU的入院人数
年至年，ICU收治了47名严重CVT患者(图1)。由于CVT发生在耳鼻喉感染或面部蜂窝组织炎(n=5)或合并颅内手术(脑膜瘤，n=1)的外科环境中，因此6例患者被排除在分析之外。其余41例患者的特征见表1，平均年龄47岁(26-53岁)，女性占73.2%，SAPSII41(32-45)。CVT的主要危险因素总结在附加文件1中。ICU入院原因为意识的快速改变[GCS7(5-8)]，其中癫痫发作20例(48.8%)，瞳孔散大20例(48.8%)。25例患者(60.9%)有颅内压增高的CT表现。ICU入院前，约三分之二的患者接受肝素治疗。37例(90.2%)需要早期插管(48小时内)。
图1CVT队列在调查期间的流程图
在13年的调查期间，共招募了47名患者。6例因术后背景(耳鼻喉科手术和1例脑膜瘤手术)被排除。“自发性内科”CVT最终被收集：ICU死亡10例，出院后死亡3例;目前有25人存活，研究人员对他们进行了至少1年的功能预后研究。
脑病变的位置
CVT的诊断％是在ICU入院前通过成像技术（CT扫描和血管CT扫描，MRI和MRV）进行的。73.2%的患者需要结合影像学技术来诊断CVT。附加文件2中列出了血栓形成的位置：80.5%位于侧鼻窦，53.7%位于上矢状窦，26.8%位于脑深部静脉，这是公认的死亡危险因素。51.2%的患者出现3个或3个以上静脉轴血栓形成。相关病变见表2，血肿占78.0%，脑水肿占58.5%，静脉缺血占43.9%。单侧病变(血肿及实质缺血)占43.4%，双侧病变占36.6%。
ICU治疗
所有患者均在ICU接受以aPTT比值2为目标的未分级肝素治疗。30例患者(80.5%)在48小时内达到了这一目标。应用经颅多普勒对32例患者进行脑灌注评价(78.0%)，以优化治疗策略。在少数病例中(n=8)，尽管有出血的危险，仍监测颅内压。当决定改善脑灌注压时，26例(63.4%)患者需要输注去甲肾上腺素，22例(53.7%)接受渗透治疗以减轻脑水肿。
血栓形成的干预治疗
16例患者(39%)接受早期(48小时)去骨瓣减压术，与血肿清除(n=5)和脑脊液(CSF)引流(n=4)相关。两名患者接受了3种干预措施。9例患者因神经功能恶化或缺乏改善而接受原位血管内治疗：3例仅进行血栓切除术；1例仅进行血栓溶血；5例同时接受两种治疗。6例患者仅1例发生严重实质出血，静脉循环得以恢复。如果存在严重的颅内高压，则需要血肿清除(n=2)，进行脑脊液引流(n=7)和/或进行去骨瓣减压术[无控制压力(n=4)]。
结局
1年后死亡患者总数为13/41(31.7%)。ICU死亡的10名患者(24.4%)，在最初症状和诊断之间的延迟与幸存者相似，但转入ICU后病情恶化较快(p=0.)(表1)。死亡病人与幸存者的临床资料如下：女性占多数(p=0.)，初始GCS[4(3-6)]更差；p=0.]，瞳孔散大更频繁(vs.32.3%，p=0.)，颅内压增高的影像学表现较为常见(p=0.)，去甲肾上腺素的使用更频繁(分别为90%和54.8%)和抗凝治疗难度加大(分别为50vs.80.6%)。两组患者血栓形成部位、实质病变形态及治疗策略无明显差异(表1、2和附加文件2)，颅内血肿发生率有升高趋势(分别为%和70.9%)。令人惊讶的是，当病变是单侧或双侧时，死亡率是相同的(12.2%对12.%)。16例开颅减压患者在ICU入院时无明显差异，但去甲肾上腺素治疗更为频繁(p=0.)。患者更常发生血肿(分别为93.8%和68%)，2天内抗凝效果较差(分别为56.3%和84%)。与未行去骨瓣减压术的患者相比，这些患者1年的预后相似，尽管ICU出院时和3个月后的mRS更差(附加文件3)。接受血管内介入治疗的9例患者与其他患者相似，但有更多的瞳孔散大(77.8%vs.40.6%，p=0.)，更频繁地接受去甲肾上腺素输注(p=0.)。他们在ICU和出院时的mRS死亡率与其他患者无差异(附加文件3)。
在ICU死亡的10例患者中，尽管采用了最大限度的治疗，但仍有9例出现了无法控制的ICHT或脑疝等神经并发症，1例死于严重的肺栓塞。观察ICU并发症情况如下：癫痫发作(n=18)；肝素治疗后出血灶恶化(n=8,19.5%)；院内感染(开颅伤口感染或脑室炎，n=4)；肺炎(n=18，43.9%)；尿路感染(n=5,12.2%)；与肝素治疗相关的并发症(n=5)：肝素引起血小板减少(n=1)，胃出血(n=1)，妇科出血(1例)，肠系膜血肿合并失血性休克(1例)，腹股沟血肿(1例)。
ICU出院后(3个月、12个月或更长时间)，因脑肿瘤、治疗限制或不明原因导致3例死亡。31例ICU出院患者中，18例(58.2%)为“预后良好”(mRS0-3)。由于3例患者在随访3个月时丢失，因此比例进行了相应调整。mRS在调查期间进一步改善，3个月时为74.1％（n=20/23），1年时为88.5％（n=23/26）。只有2例患者在1年后mRS为4-5(图2)。在随访1年以上(n=19)的患者中，57.9%(11/19)的中位mRS持续改善，从2个月提高到1个月(中位调查：28个月)。
讨论
该研究首次报告了一组重症CVT患者在ICU接受治疗，并提供了有关临床资料、管理和预后。我们这一组患者的死亡率比报道的进行去骨瓣减压术的患者的死亡率要高，而对这些患者的临床情况知之甚少。然而，我们这组非常严重患者中幸存者的功能结局几乎与ISCVT组公布的结果相同，只有4%的严重临床表现。我们的患者中有88.5%的患者的mRS值在0到3之间，这一比例与ISCVT队列中89.5%的比例相似，ISCVT队列中并不是所有患者都在ICU接受治疗。这表明ICU治疗的严密监控与多学科策略的有效性。
图2严重CVT患者从重症监护室(ICU)出院至未来12个月的预后。
a.调查期间患者分布的演变情况用白色条表示患者人数,在每个监测期间(ICU,ICU出院时，3个月和12个月)，患者分为:康复良好组mRS0-3(浅灰色条)，康复不良组mRS4-5(深灰色条)，死亡组6mRS(黑色条)。b.ICU出院时mRS在调查期间的分布，分别为3个月和12个月。功能分级比例计算为评价时mRS值与患者人数之比。排除出院后死亡的患者
特点和结局
除了严重程度外，我们的队列在临床特征上与之前发表的将所有类型的CVT分组的文献相似。患者以女性为主，年轻，多部位血栓形成(上矢状窦血栓形成53.7%，侧鼻窦血栓形成80.5%)，有CVT经典危险因素，但与既往报道比例不同。在ISCVT队列中，31%的病变以血肿为主，而在我们的队列中，这一发生率为78.0%，这可能解释了ICU住院的严重性。ISCVT研究中很少有患者有ICU入院标准(机械通气占1.1%，手术占1.4%，分流术占1.6%)，这一比例与我们的队列有很大差异。本组32例血肿患者中，10例(31.3%)在ICU期间死亡。在ICU中死亡的所有患者都有颅内血肿，并伴有侧窦血栓形成，以前有报道称这是一种死亡危险因素。重要的是，单侧或双侧病变的死亡率无差异(均为12.2%)，与多中心研究的结果非常不同。虽然在我们的研究群体病情更为严重，但在至少1年的发展过程中，存活下来的人与其他研究对象相比，预后良好的比例约为90%。
尽管ICU出院时的功能预后较差，但幸存者在调查期间有积极的进展：在第1年，26名患者中只有2名(7.8%)的患者的mRS为4-5，4/26(15.4%)的患者的mRS为0。从3个月到1年，功能结局持续改善，正如之前报道的(图2)，即使是接受侵入性手术如去骨瓣减压术的患者。近年来，Ferro等报道了69例其中45例进行了开颅手术患者的预后及颅内病变情况，但对ICU的入院情况及治疗策略未作介绍。作者显示79%的具有良好的mRS（0-3）的患者中，有16%死亡。Aaron等报道的44例去骨瓣减压术中，3个月时mRS0-3的发生率为59.3%，1年后这一比例上升到96.2%。同样，ICU的入院和治疗信息很少，这限制了比较。我们对9例患者进行了血管内介入治疗，其中6例被认为是成功的。我们这类患者的死亡率与年使用血管内技术报道的死亡率相似(33.3%)。
治疗策略
在严重CVT没有已公布的ICU治疗的情况下，我们的结果很难比较。也难以说明使用多模态神经监测是否在逻辑上有助于治疗，但我们相信这可能有助于减少管理决策的延迟，特别是对于去骨瓣术和/或血管内治疗。由于SvjO2无法推荐，颅内压监测可能导致颅内出血，应用经颅多普勒测速、血压、控制动脉PaCO2和神经学检查是脑灌注不足警示的关键参数。例如，脑动脉平均舒张速度下降的趋势促使人们进行脑成像，并讨论侵入性治疗的好处，如附加文件4所示的病例报告中的去骨瓣减压术和/或血管内介入治疗。如果肝素抗凝是CVT的主要治疗手段，即使存在颅内血肿，也可能难以处理。首先，有时经过长时间的延迟(48h)仍可以获得有效的抗凝，但在此期间血栓形成可能恶化。转向另一种治疗可能是必要的，如低分子量肝素和/或血管内溶栓。长时间延迟抗凝治疗可能导致死亡或提示去骨瓣减压术，尤其是在颅内血肿存在的情况下。其次，我们观察到8例颅内出血和5例不同程度出血的患者可能会发生出血并发症。然而，在调整剂量或改用其他抗凝剂后，抗凝始终没有停止。如果已经建议使用低分子量肝素，标准肝素对于强化治疗似乎更安全，因为它可以在必要时被中和。
在ICU住院期间癫痫发作率高(43.9%)，即使患者在入院前已接受治疗(复发88.9%，16/18)。这种情况可能导致吸入性肺炎或ICP升高。控制癫痫发作经常需要药物。在过去的5年里，开颅手术成为一种可靠的治疗方法，可以降低严重CVT后的颅内压和继发性缺血性病变，帮助静脉血循环。低水平的静脉压力可能会促使患者进行去骨瓣减压术，以获得相对中度的ICP升高，而不是动脉缺血。皮质静脉和塌陷的静脉可以再循环，减少静脉充血，改善静脉血的流动。此外，它有利于抗凝剂到达血栓形成的静脉侧。本研究和在以前的报道中，去骨瓣减压术的积极结果支持其对治疗严重CVT有益。因此，该程序在治疗决策树上的定位将从抢救适应症转移到抗凝治疗后静脉充血恶化患者的更常规治疗。
血管内介入治疗对提高生存率和功能预后的益处仍在探索中。如果像我们的研究中所观察到的那样，深层血栓血管的再通听起来是一个获得良好预后的合理目标，尽管它还没有得到明确的证明。正在进行的随机临床试验(TO-ACT)比较了溶栓(有或没有抽吸血栓)+肝素治疗与单纯肝素治疗的效果，可能会回答这个问题。在最严重的病例中，去骨瓣减压术与溶栓可能是相关的，正如我们在附加文件4中报道的病例那样。
研究的限制
首先，我们的研究是一项单中心研究，病例数量有限，是ICU中发表病例最多的研究。这种劣势可以通过参考中心的同质化治疗策略来平衡。ICU团队经过良好的培训，可以治疗包括CVT在内的严重脑损伤患者，并在收到临床或多模式监测的警示后开始会诊，讨论可能的额外干预治疗。其次，这是一项回顾性分析，考虑到本病发病率较低，不容易预测。第三，由于病例较少，无法确定去骨瓣减压术和/或血管内治疗的定位。
结论
重症监护患者中严重CVT很少见，与ICU收治的其他重型颅脑损伤有很大不同。早期积极的医疗策略对于预防颅内压升高和改善静脉回流至关重要，这可能需要开颅减压术或血管内介入治疗。尽管最初的临床表现非常严重，值得注意的是，相对于动脉性脑缺血，我们的研究观察到一个可接受的死亡率和可接受的功能预后，这种情况在1年后会持续改善。
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