晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线标准的含铂两药化疗方案疗效有限，且由于驱动基因突变的比例较低，长期以来缺乏有效的靶向药物治疗。今年ASCO会议上，百济神州自主研发的PD-1抗体——替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案一线治疗鳞状NSCLC的关键Ⅲ期临床研究（BGB-A-研究）可显著延长PFS，为晚期肺鳞癌患者带来了新的希望。本期将分享一例替雷利珠单抗一线治疗晚期鳞状NSCLC患者的病例，患者伴有肺门及纵隔淋巴结转移，随访至今获得深度缓解和长期生存。
袁冬梅
医学博士、主治医师
医院呼吸与危重症医学科
主持国家自然科学基金青年基金及江苏省自然科学基金青年基金各一项
主持江苏省青年医学重点人才项目一项
基本情况一般资料：患者，男，64岁。
主诉：右侧胸痛4天。
现病史：患者于年3月11日无明显诱因出现右侧胸部持续性隐痛，伴咳嗽、咳痰，医院查胸部CT示：右肺下叶肺癌，伴右肺转移，下叶癌性淋巴管炎可能性大；右侧锁骨上窝、右肺门及纵隔淋巴结肿大，考虑转移。
既往史：高血压病史、左侧面瘫病史；吸烟35包年；家族史无特殊。
体格检查：右锁骨上可触及肿大淋巴结，直径约2cm，心肺查体阴性，ECOGPS评分0分。
纤维支气管镜检查：右肺下叶基底段支气管新生物，活检病例示少量浅表鳞状上皮，高级别上皮内瘤变。
肺穿刺病理：浸润性癌，伴多量凝固性坏死，考虑为低分化鳞状细胞癌。
免疫组化：CK5/6(3+)，P40(3+)，CK7(-)，TTF1(-)，Syn(-)，Ki67约80%+；VENTANA免疫组化示肿瘤细胞：ALK-EML4(-)，ALK-neg(-)。
胸部CT：1.右肺下叶病变，考虑肺癌伴多发转移，伴癌性淋巴管炎；2.纵隔多发淋巴结肿大。
腹部CT：双肾多发小囊肿；前列腺增生伴钙化。
骨骼ECT：全身骨显像未见明显转移瘤征象。
头颅MRI：双侧侧脑室旁少许缺血灶；第五、六脑室形成；左侧中下鼻甲肥大。
诊断：右肺低分化鳞癌，IIIC期，T4N3M0，伴肺门纵隔多发淋巴结转移，PS评分0分；高血压病(1级，中危)。
图1：年3月18日，治疗前纤维支气管镜检查
图2：年3月18日，治疗前胸部CT
治疗经过第一阶段：化疗+免疫治疗
经患者充分知情同意并签署知情同意书后，年4月2日起予以第一阶段化疗+免疫治疗方案：“替雷利珠单抗mg+紫杉醇mg+卡铂mg，ivgtt，D1，q3W”，共6周期。
（1）联合治疗2周期：
治疗方案：替雷利珠单抗mg+紫杉醇mg+卡铂mg，ivgtt，D1，q3W。
疗效评价：PR。
图3：年5月13日，联合治疗2周期后胸部CT
（2）联合治疗4周期：
治疗方案：替雷利珠单抗mg+紫杉醇mg+卡铂mg，ivgtt，D1，q3W。
疗效评价：PR。
图4：年6月24日，联合治疗4周期后胸部CT
（3）联合治疗6周期：
治疗方案：替雷利珠单抗mg+紫杉醇mg+卡铂mg，ivgtt，D1，q3W。
疗效评价：PR。
图5：年8月6日，联合治疗6周期后胸部CT
第二阶段：免疫单药维持治疗
患者经化疗+免疫治疗6周期后，疗效达到并持续稳定在PR，予以患者第二阶段免疫单药维持治疗方案：“替雷利珠单抗mg，ivgtt，D1，q3W”。
（1）单药维持治疗6周期（共12周期）：
疗效评价：PR。
图6：年11月19日，单药维持治疗6周期后胸部CT
（2）单药维持治疗10周期（共16周期）：
疗效评价：PR。
图7：年3月30日，单药维持治疗10周期后胸部CT
病例总结本例患者以“右侧胸痛4天”来诊，经纤维支气管镜检查及胸部影像学检查，确诊为“右肺低分化鳞癌，IIIC期，T4N3M0，伴肺门及纵隔多发淋巴结转移，PS评分0分”，经患者充分知情同意后，第一阶段予以化疗+免疫治疗，第二阶段予以免疫单药维持治疗。
患者第一阶段经“替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂”治疗2个周期后，疗效评价即达到PR，右肺多发病灶明显缩小、减少，肺门及纵隔淋巴结转移也明显缓解。治疗过程中出现的主要不良反应为疲劳、血细胞下降、脱发等，均在可控范围内，推测与化疗可能相关，与替雷利珠单抗可能无关。
患者经6个周期替雷利珠单抗联合化疗治疗，疗效达到并稳定在PR，第二阶段予以替雷利珠单抗单药维持治疗，病灶持续缩小、减少，肺门及纵隔淋巴结转移病灶进一步缓解，疗效始终稳定在PR，且不良反应仅为手脚麻木、膝关节疼痛、轻度低钾血症等，均为1级，经对症治疗后缓解，考虑与替雷利珠单抗相关性较小。截至发稿时，患者病情稳定，PFS达到13.7个月。
专家点评宋勇教授
主任医师、博士生导师
医院呼吸与危重症医学科主任、肺癌中心主任
南京大学呼吸病学研究所所长
中央军委保健委员会会诊专家
南京大学、南方医科大学、第二军医大学、南京医科大学博士研究生导师
解放军医学会呼吸内科专业委员会副主任委员
中华医学会呼吸分会全国委员（中华医学会呼吸分会肺癌学组委员）
江苏省医学会呼吸病分会副主任委员兼肺癌学组组长
南京医学会呼吸分会主任委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
《TranslationalLungCancerResearch》杂志（PubMed、SCI收录)主编、《中华医学杂志》编委、《医学研究生学报》副主编等国内外学术期刊编委等
非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗曾以“含铂两药方案”为标准疗法，但随着研究的不断深入，人们发现化疗药物对于鳞癌和非鳞癌的疗效并不一致。近年来，越来越多的驱动基因被发现与非鳞状NSCLC的发生发展密切相关，靶向治疗开始成为非鳞状NSCLC领域的研究热点。相比之下，关于鳞状NSCLC的研究却止步不前。
随着免疫疗法的问世，鳞状NSCLC领域开始进入免疫治疗的新时代。今年ASCO上公布了一项替雷利珠单抗BGB-A-的研究数据，结果显示PD-1单抗联合化疗相比单纯化疗，可显著延长PFS[1]。
本研究是一项开放性、多中心的随机III期临床试验，评估了替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇加卡铂对比仅用紫杉醇加卡铂用于IIIB或IV期鳞状NSCLC患者的一线治疗的有效性和安全性。结果显示，替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂组和白蛋白紫杉醇+卡铂组，对比传统的紫杉醇+卡铂方案，中位随访8.6个月，患者的疾病进展风险分别显著降低了48%和52%。同时，客观缓解率分别达到了72.5%和74.8%，中位缓解持续时间分别达到了8.2个月和8.6个月，对比化疗对照组仅49.6%的ORR和4.2个月的中位DoR，患者的客观缓解率得到了明显提升，缓解持续时间提升到单用化疗方案的2倍左右。
此外，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案的中位PFS为7.6个月，相比化疗对照组（5.5个月），患者的无进展生存时间明显延长。总体而言，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇及卡铂的疗效较优，安全性良好。本例患者病理诊断提示右肺低分化鳞状细胞癌，且伴肺门及纵隔淋巴结转移，经临床综合考虑后，予以患者替雷利珠单抗联合紫杉醇及卡铂治疗。
替雷利珠单抗对其Fc段进行了特殊改造，去除了与FcγR结合的能力，避免了ADCP效应导致的T细胞消耗，使得T细胞能够持续发挥其杀伤肿瘤细胞的作用[3,4]。同时，替雷利珠单抗的Fab段与PD-1具有独特结合表位，能够相对彻底地阻断PD-1/PD-L1的结合，与PD-1的亲和力较高，降低了脱靶效应的发生概率，提升了药物的抗肿瘤效应[3,4]。
本例患者经替雷利珠单抗联合化疗治疗2个周期，即获得了PR的治疗疗效。联合方案治疗6个周期后，肿瘤直径明显缩小，肺门及纵隔淋巴结病灶明显改善，疗效达到PR。在之后的替雷利珠单抗单药维持治疗过程中，不仅疗效持续稳定在PR，PFS也已达到13.7个月，患者的预后生存得到改善。患者在整体治疗过程中的不良反应可控，且考虑与替雷利珠单抗相关性较小，安全性较好，患者可以耐受。
BGB-A-研究是第一个获得成功的针对中国人群晚期肺鳞癌患者一线治疗的大型III期注册临床研究，也是目前针对中国人群最大样本量成功的一线肺鳞癌免疫治疗临床研究。百济神州近期还公布了替雷利珠单抗在NSCLC领域的又一项达到主要终点的试验结果[5]，提示无论是替雷利珠单抗联合紫杉醇方案还是联合白蛋白紫杉醇方案，疗效均优于单纯化疗组。此外，替雷利珠单抗在肺癌及多种实体瘤领域还有非常全面的研究布局，期待未来能够获得更多的研究数据，为更多患者谋求福祉。
参考文献
[1]BGB-A-,ASCO.
[2]KEYNOTE-.
[3]DahanR,etal.FcγRsModulatetheAnti-tumorActivityofAntibodiesTargetingthePD-1/PD-L1Axis.CancerCell.;28(3):-95.
[4]ZhangT,etal.Thebindingofananti-PD-1antibodytoFcγRΙhasaprofoundimpactonitsbiologicalfunctions.CancerImmunolImmunother.;67(7):-.
[5]BGB-A-.
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