SHR（口服CDK4/6抑制剂）联合内分泌治疗在激素受体阳性、HER2阴性女性乳腺癌辅助治疗中的多中心、随机、双盲的III期临床试验
研究分组
本研究为随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床试验。所有受试者均已接受根治性局部治疗（包括根治性手术和/或放疗），允许术后接受必要的系统性治疗。经筛选合格的受试者按1:1比例随机分配至SHR联合内分泌治疗组（试验组）或安慰剂联合内分泌治疗组（对照组）。随机时按以下因素进行分层：
1）绝经状态（绝经前/围绝经期vs绝经后）；
2）肿瘤临床分期（II期vsIII期）；
3）阳性淋巴结个数（＜4枚vs≥4枚）；
4）是否接受辅助化疗（是vs否）。
试验组和对照组治疗方案如下：
试验组（A组）：
SHRmgqd每28天为一个治疗周期，其中前3周（1-21天）连续服药，后1周（22-28天）休息（不服药）。治疗时间为2年（周）
对照组（B组）：
安慰剂mgqd每28天为一个治疗周期，其中前3周（1-21天）连续服药，后1周（22-28天）休息（不服药）。治疗时间为2年（周）
以上两组均将接受5年（按照一年52周计算）的标准内分泌治疗，推荐的治疗药物如下：1）来曲唑：2.5mg口服，每日1次，连续服用，每28天为一个治疗周期。2）他莫昔芬：10mg口服，每日2次，连续服用，每28天为1个治疗周期
研究目的
主要研究目的
评价SHR联合内分泌治疗在激素受体阳性、HER2阴性女性乳腺癌辅助治疗中的有效性
次要研究目的
评价SHR联合内分泌治疗在激素受体阳性、HER2阴性女性乳腺癌辅助治疗中的安全性
探索性研究目的
观察SHR联合内分泌治疗在HR阳性、HER2阴性女性乳腺癌患者中的药代动力学（PK）
入组标准
受试者必须符合以下所有条件才能入组本研究：
1.年龄≥18岁且≤75岁的绝经后或绝经前/围绝经期女性患者：
1）既往进行过双侧卵巢切除术，或年龄≥60岁；或
2）年龄60岁，自然绝经后状态（定义为连续至少12个月规律月经自发性停止且无其他病理或生理原因），E2和FSH在绝经后水平；或3）绝经前或围绝经期女性患者也可以入选，但在研究期间必须愿意接受LHRH激动剂治疗。
2.病理检测确诊为HR+、HER2-的浸润性乳腺癌：
1）ER阳性和/或PR阳性定义为：阳性染色的肿瘤细胞占所有肿瘤细胞的比例≥10％（经研究中心病理科确认）；
2）HER2阴性定义为：标准免疫组织化学（IHC）检测为0/1+；ISH检测为阴性（经研究中心病理科确认）；
3.受试者既往针对乳腺癌的治疗须同时满足以下条件：
1)行新辅助化疗的受试者须至少接受4个周期的治疗，化疗方案须包含紫杉类药物。
2)根治性手术或保乳手术至随机时间不超过14个月；
3)行辅助化疗的受试者，末次化疗给药日距随机日不少于21天；
4)行辅助放疗的受试者，末次放疗日距随机日不少于14天；
5)末次非内分泌治疗（包括手术治疗、放疗、化疗）距随机日累计内分泌治疗不超过2个月（按每月30天计）。
4.接受乳腺癌根治性切除手术治疗；或由病理检测证实保乳术后切缘无浸润性癌残留及导管原位癌的残留（切缘允许小叶原位癌残留）。
5.病理检测提示乳腺病灶的同侧腋窝存在淋巴结转移（允许存在淋巴结微转移、同侧内乳淋巴结及锁骨上淋巴结的转移，但同侧内乳淋巴结及锁骨上淋巴结的转移数目不纳入阳性淋巴结的计算），具体要求如下：
1）淋巴结转移数目≥4枚；
2）淋巴结转移数目为1至3枚时，须至少满足以下高危因素之一：
i.术后病理检测原发灶肿瘤直径≥5cm；
ii.原发灶组织学分级III级及以上；
iii.术后病理见脉管浸润；
iv.新辅助治疗后乳腺病灶或同侧腋窝淋巴结有浸润癌残留；v.Ki-67≥30%。
6.东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为0-1分。
7.手术后未出现复发或转移性疾病证据。
8.有充足的器官和骨髓功能，定义如下：
1）嗜中性粒细胞计数（ANC）≥1,/mm3(1.5×/L)（14天内未使用G-CSF治疗）；
2）血小板计数（PLT）≥,/mm3（×/L）（7天内未使用纠正治疗）；
3）血红蛋白（Hb）≥9g/dL（90g/L）（7天内未使用纠正治疗）
4）血清肌酐≤1.5倍正常值上限（ULN）或肌酐清除率≥60ml/min（7天内未使用纠正治疗）；
5）总胆红素（TBIL）≤1.5倍正常值上限（ULN）（7天内未使用纠正治疗）；
6）谷草转氨酶（AST/SGOT）和谷丙转氨酶（ALT/SGPT）水平≤1.5倍正常值上限（ULN）（7天内未使用纠正治疗）。
9.有生育能力的女性必须在随机前7天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性，并且愿意自签署知情同意书开始直至末次使用SHR/安慰剂后7个月、或末次使用芳香化酶抑制剂或他莫昔芬后2个月（以较长者计算）采用可接受的的非激素避孕措施（参见4.5.1节）。
10.既往抗肿瘤治疗的所有急性毒性反应缓解至0-1级（根据NCICTCAE5.0版）或者至入组/排除标准所规定的水平。脱发等研究者认为对患者不产生安全性风险的其他毒性除外。
11.经本人同意并已签署知情同意书，愿意并有能力遵从计划的访视、研究治疗计划、实验室检查及其他试验程序。
排除标准
受试者若符合以下任何一项标准，将不得进入研究：
1.本次病理检测诊断为HER2阳性乳腺癌。
2.已发生乳腺恶性肿瘤的局部或区域的复发性疾病。
3.肿瘤临床分期为IV期（转移性）乳腺癌。
4.双侧乳腺癌。
5.随机前5年内除乳腺癌外的任何恶性肿瘤史，不包括已治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或鳞癌。
6.间质性肺炎等严重肺炎病史。
7.既往接受过CDK4/6抑制剂、氟维司群治疗，其它抗肿瘤生物治疗或肿瘤免疫疗法。
8.同时参加其他抗肿瘤疗法的临床试验（包括内分泌疗法或免疫疗法等）
9.在随机化前4周内进行过重大手术操作、任何研究性药物或其他抗癌治疗（不包括针对乳腺癌的化疗、放疗和内分泌治疗）。
10.人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病），活动性乙型肝炎（HBVDNA≥IU/ml），丙型肝炎（丙肝抗体阳性，且HCV-RNA高于分析方法的检测下限）或合并乙肝和丙肝共同感染。
11.随机前的6月内，出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、NYHA2级以上心功能不全、≥2级的持续心律失常（根据NCICTCAE5.0版）、任何级别的房颤、冠状/周边动脉搭桥术、症状性充血性心力衰竭、脑血管意外（包括一过性脑缺血发作）和症状性肺栓塞。
12.随机前4周内并发重度感染（如：根据临床诊疗规范需要静脉滴注抗生素、抗真菌或抗病毒药物），或在筛选期间/首次给药前出现不明原因的发热38.5°C。
13.无法吞咽、肠梗阻或存在影响药物服用和吸收的其他因素。
14.已知对芳香化酶抑制剂、他莫昔芬、LHRH激动剂、SHR/安慰剂或任何辅料过敏。
15.已知异体器官移植史或异体造血干细胞移植史。
16.已知有精神类药物滥用或吸毒史。
17.产后1年以内或正在哺乳的女性。
18.存在其他严重身体或精神疾病或实验室检查异常，可能增加参与研究的风险，或干扰研究结果，以及研究者认为不适合参与本研究的患者。
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