研究背景
NIH卒中量表（NIHSS）是卒中后24小时预测的发病90天后临床预后的有效预测指标。但是，在发病初和发病24小时之间，NIHSS评分可能会发生重大变化。超过一半的急性缺血性卒中（AIS）患者在开始的24小时内发生病情变化，通常定义为≥4分。这个时间段是防止神经系统功能恶化或改善预后的关键时间窗。
大样本研究急性缺血性卒中的早期NIHSS变化或许能揭示脑缺血后神经系统不稳定的机制。目前推测可能的机制包括但不限于：血压变化、侧支循环、再灌注（凝血成分和纤维蛋白溶解）、内源性神经保护机制、神经系统并发症（水肿，出血性转化），肺部并发症等。当前，急性缺血性卒中的治疗选择有限，并非所有患者都有符合药物和手术治疗的指征。尽管在再灌注研究方面取得了巨大进步，但在AIS的其他药物治疗中却几乎没有进展。实际上，从动物实验模型到临床试验的转化失败，减缓了药物开发的进程。在临床研究中，使用与急性缺血性卒中后神经系统不稳定的机制相关的指标可以指导靶点药物的研究。
越来越多的证据表明，如果通过人类遗传数据独立确定了药物靶标，则候选药物成功的可能性将大大增强。因此，一种能够明确急性缺血性卒中机制的临床指标将可能通过基因组学方法，为潜在的靶点药物提供证据。为了有效地使用该临床指标，需要通过以下方式对其进行验证：（1）能够明确急性缺血性卒中后与神经系统变化有关的早期机制的能力，（2）通过临床治疗后能够改善，（3）与长期临床预后结果相关，以及（4）在独立的研究队列中进行确认。本研究系统地验证了早期神经系统不稳定性的指标，该指标定义为：NIHSS从基线（中风发作6小时内）到24小时（ΔNIHSS6-24h）的变化。
该指标的简单性以及根据NIHSS用作AIS患者的护理标准，适用于大样本的观察性研究，可能能揭示神经功能改变的机制。此外，还将允许调查是否ΔNIHSS6-24h部分受到遗传机制的调控，然后可以利用遗传机制来识别潜在的新型治疗靶点。实际上，ΔNIHSS6-24h正是GENISIS研究（GeneticsofEarlyNeurologicalInsta-bilityAfterIschemicStroke）的主要表型，该研究旨在利用人类全基因组关联研究（GWAS）来了解急性缺血性卒中早期神经系统波动的生物学基础。
研究方法
研究设计和研究队列
GENISIS是一项国际合作，目前正在4医院招募患者，在华盛顿大学维护的集中式存储数据。GENISIS的纳入和排除标准：AIS（年龄≥18岁）的成年患者，在最近一次正常值的6个小时内，其NIHSS的神经功能障碍可测量。在住院期间确定潜在的缺血性中风病例。最终的缺血性卒中将使用所有可用的住院数据，包括病史，临床检查，实验室检查数值，诊断测试，影像学和出院诊断。排除接受血管内取栓术，参加治疗试验或无法获得知情同意和血液样本的患者。如果最终确定患者患有短暂性脑缺血发作（症状1小时且神经影像学无病变或如果未获得随访神经影像学24小时症状）或未明确诊断脑卒中，则将他们排除在外。所有参与机构的机构审查委员会均已批准患者入组和数据共享
研究结果
本研究纳入了，可供分析的例AIS患者（表1）。对于报告了最近已知的正常和基线NIHSStime/date的患者（N=），评估的中位时间为2.1小时（四分位间距为1.2-3.0小时；图1）。总体而言，有30％的受试者进行了随访影像学检查，tPA与未接受tPA治疗的受试者之间的比率差异很小。
基线NIHSS和24小时卒中严重程度
基线NIHSS表现为正偏态分布，卒中患者中较轻症状的更多，典型的AIS横断面人群如图1A所示。基线NIHSS的中位数为9（四分位间距，4-16）。在各地，总体严重性和年龄都有差异。TOAST（TrialofORGinAcuteStrokeTreatment(strokeetiologydesignations)）与基线NIHSS显着相关。较严重的中风分为大动脉粥样硬化和心脏栓塞。小血管疾病类别中的轻度卒中，与其他研究结果一致。除大动脉动脉粥样硬化和心脏栓塞之外，与TOAST设计相比，平均NIHSS有显着差异。单变量分析表明，除他汀类药物使用外，所有变量均应包括在多变量模型中。由于基线NIHSS的分布不符合常态检验，因此将其对数转换以进行多变量分析。该分析结果表明，脑卒中病因学解释了对数转换的基线NIHSS方差的比例高于所有其他变量的总和（偏倚平方值分别为0.和0.）。独立影响基线NIHSS的其他变量包括入选位置，年龄，性别，心房颤动和血糖。24小时的NIHSS（图1B）显示偏向较低的NIHSS，一半的受试者得分≤4。与基线NIHSS相似，对于24小时NIHSS，除大动脉动脉粥样硬化和心脏栓塞外，所有TOAST结局之间存在显着差异（数据未显示）。
ΔNIHSS6-24h与NIHSSbaseline卒中严重程度的比较
与基线NIHSS相比，ΔNIHSS6-24h近似正态分布（图1C），范围从-34（极度恶化）到+33（极度改善），平均值为+2.78（SD5.93）。对一致报告的变量进行单变量分析表明，年龄、种族（非洲裔）、基线NIHSS、tPA治疗、糖尿病、，基线血糖和血压应包括在多变量建模中（表1）。在TOAST病因中，平均ΔNIHSS6-24h没有差异，除了在小血管疾病中较低的ΔNIHSS6-24h（图2）。与对基线NIHSS的影响相反，多变量分析表明TOAST亚型对ΔNIHSS6-24h的影响最小（表2）。相反，基线NIHSS，tPA治疗、年龄和血糖是ΔNIHSS6-24h的高度重要预测指标。其中，基线NIHSS对模型的所有变量的贡献最大，这可能是由于在较高基线NIHSS时ΔNIHSS6-24h的变异性更大。总体而言，该模型仅占ΔNIHSS6-24h中所见方差的14.9％。由于基线NIHSS的位点差异，执行了嵌套模型，并且在ΔNIHSS6-24h的协变量和解释方差方面没有显着差异。
ΔNIHSS6-24h与长期临床预后的相关
为了检验ΔNIHSS6-24h与长期预后的关联，该数据模型为90天临床良好预后的模型
（mRS：0–2和3–6）。有名受试者具有90天的可用mRS。经过单变量分析，模型中包含了重要的协变量。logistic回归分析表明，基线NIHSS和ΔNIHSS6-24h对结局具有很强的独立影响（表3）。基线NIHSS的部分相关平方为0.，ΔNIHSS6-24h的部分相关平方为0.（各自的OR分别为0.77[95％CI，0.75-0.79]和1.24[1.21-1.27]）。年龄、地点、糖尿病和种族（非洲裔）构成了最终因素。这些数据表明，NIHSSbaseline和ΔNIHSS6-24h与90天结局具有显着且独立的关联。
LVO队列：血管再通和出血转化的影响
为了确定AIS机制是否影响ΔNIHSS6-24h，本研究使用了来自Valld’Hebron医院（n=）经tPA治疗的患者（LVO研究队列），以在血管再通和出血转化的患者中验证之前的研究结论。根据平均ΔNIHSS6-24h的SD，该亚人群分为6组，各组的年龄和女性性别分布相似；但是，NIHSSbaseline，ΔNIHSS6-24h，葡萄糖，出血转化，实质性血肿（PH）和早起血管再通（ESR）在各组之间存在显着差异。使用有序逻辑回归多元变量模型评估这些变量对早期结果的影响，唯一保持显着且未违反比例优势的变量是ESR和PH。总体而言，ESR受试者在各组中有更好的结局可能性较高（OR为6.8[4.0-11.5]）。与其他合并组相比，极端改善（第6组）显示ESR的OR为3.8（1.3-11.4）。在初次就诊后，PH受试者的病情更容易恶化（OR，6.8[2.0-22.7]）。与其他合并组相比，极端恶化（第1组）显示PH的OR为13.17（2.1-81.5）。
为了探索ESR和HT对ΔNIHSS6–24h的综合影响，在LVO队列中进行了多变量分析（数据补充表X中的单变量结果）。ESR占解释的方差的大部分（偏均方差为0.；参数估计值为5.[4.-7.]），而PH2提供了额外的一部分（偏均方差为0.；参数估计为?6.[?10.]至-3.]）。其他变量都为显示出统计学意义。
独立分析验证
鉴于研究设计的差异，GENISIS队列与2项NINDS-tPA卒中试验之间基线NIHSS的分布（tPA/非tPA）有所不同（。尽管与2项NINDS-tPA脑卒中研究相比，整个GENISIS人群中的ΔNIHSS分布有所压缩，但对GENISIS和NINDS中经tPA治疗的受试者的比较显示出相似的分布，中位数变化为3。分布的差异主要归因于GENISIS的非tPA治疗患者与NINDS对照组有根本性差异（GENISIS的非tPA患者本来应该是从NINDS试验中排除）。
尽管研究设计和NIHSS分布存在差异，但对2项NINDS-tPA脑卒中研究的数据分析（n=）仍重复了基线NIHSS在24小时内的变化与90天的结局相关。为了获得良好的结果，在整体数据集中，NIHSSbaseline和ΔNIHSS6-24h占方差的相似部分（表4；偏相关平方分别为0.和0.）。当分别评估tPA和安慰剂组时，NIHSSbaseline和ΔNIHSS6-24h对长期结果的显着且独立的贡献也是一致的（表4）
表1ΔNIHSS24的基线变量和单变量分析
图1GENISIS研究中ΔNIHSS基线，ΔNIHSS24h与ΔNIHSS6-24h分布直方图
图2TOAST队列中ΔNIHSS6-24h的变化分布直方图
表2ΔNIHSS24的多变量分析（N=;R2=0.，P0.）
表3GENESIS研究中在90天时的良好预后（mRS评分0–2）的多变量分析
表4NINDS中在90天时的良好预后（mRS评分0–2）的多变量分析
研究结论
这项研究表明缺血性脑卒中发作后的最初24小时内神经功能缺损是不稳定的。动态ΔNIHSS6-24h可以解释AIS目前已解释和无法解释的机制，并且与长期预后显着且独立相关。因此，对于大规模的AIS基因组研究，ΔNIHSS6–24h有望成为易于获得且有意义的定量参数。
讨论与阅读体会
本研究表明：缺血性脑卒中发作后的最初24小时内，通过NIHSS评估的神经功能障碍是动态的过程。由ΔNIHSS6-24h评估的这种神经系统变化与90天的临床预后具有统计学上的显着相关性。这种关系不仅与NIHSSbaseline独立相关，而且与推测的卒中原因（TOAST）也独立相关。多种机制可能参与了ΔNIHSS6-24h。在接受tPA治疗的LVO患者的人群亚组分析中，ESR和严重的HT分别与极端的神经系统改善或恶化相关。在ΔNIHSS6-24h模型中添加这些协变量会增加LVO队列内已解释的方差量，但仍使大部分方差无法解释。因此，ΔNIHSS6-24h与AIS后早期神经变化相关的机制相关，从而与长期预后建立了显着关联。
GENISIS队列中ΔNIHSS6-24h与长期结果的相关性与早期基线卒中严重性无关。确实，影响每个指标的一些因素也是独立的。TOAST名称对基线NIHSS有很大影响，占变异的7.5％（在所有基线变量中最高），但对ΔNIHSS6-24h的影响很小，占0.5％。这些发现与先前的研究结果一致，并表明脑卒中病因对脑卒中的严重程度有重大影响，但对导致早期神经功能恶化或改善的过程影响有限。
梗死后出血和缺少血管再通均被视为神经系统疾病的重要因素。先前的研究还表明，早期的神经系统改善一直与成功的再灌注相关联。最近的一项多中心研究表明，早期的tPA诱导LVO患者的血管再通可以显着改善早期和长期预后。这一结论也在本研究对LVO队列的分析中得到了印证，血管再通和梗死后出血解释了ΔNIHSS6-24h中的少数方差，而大多数方差尚无法解释，并暗示了ΔNIHSS6-24h还存在其他影响因素。此外，由于ESR和PH均未留在模型中以取得良好结果，因此它们似乎在ΔNIHSS6-24h中起间接作用。与这一发现相似，最近有报道称，血管内治疗对90天mRS的影响在很大程度上是由NIHSS的早期改变所介导的。此外，少数患者会出现HT和ESR，这提示其他机制参与影响了ΔNIHSS6-24h。
对2项NINDS-tPA试验的独立二次分析进一步支持了早期神经系统变化对长期预后的影响，其中基线NIHSS在卒中发作的3小时内进行了测量（相比之下，在卒中发作的6小时内进行了测量，GENISIS）。ΔNIHSS6-24h对90天mRS的影响大于本研究中观察到的影响。早期神经功能的动态变化可能与时间有关，而在缺血过程中更早发生变化的可能性更高，这与脑组织保持可挽救的程度高度依赖时间有关。因此，在发作3小时至24小时之间测得的ΔNIHSS值与6至24小时之间的ΔNIHSS具有更大的关联性也可以理解了。此外，在GENISIS和NINDS研究中都看到了ΔNIHSS的独立影响，表明改变ΔNIHSS的早期干预措施（如再灌注）可能对长期结果产生持久影响。因此，ΔNIHSS不仅是与长期结果相关的重要早期指标，而且还是一种表型，用于发现影响该窗口期发生的神经系统变化的其他机制。
译者简介
钟俊杰，医学博士，神经外科专业，毕业医院。博士期间师从朱剑虹教授，从事认知障碍与神经再生，及干细胞研究。
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