几十年来，阿司匹林和以阿司匹林为基础的双联抗血小板治疗（DAPT，阿司匹林联合一种P2Y12受体抑制剂），一直被广泛应用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的一级和二级预防。阿司匹林通过不可逆地抑制血小板功能，降低了动脉粥样硬化风险，但也增加了出血风险，特别是胃肠道出血风险。近年来，阿司匹林在心血管疾病（CVD）二级预防中的价值在不断弱化，在一级预防中的地位则面临着更大的挑战。因此，如何优化抗血小板治疗仍然是临床面临的一个重大问题。
作者：颜红兵
单位：国家心血管病中心
中医院
颜红兵教授在年南方会上作报告
一.阿司匹林面临的挑战
越来越多的证据显示，临床上不加选择地应用阿司匹林的获益有限。急性心肌梗死患者应用阿司匹林，可以减少4%的血管事件；在卒中或短暂性脑缺血发作患者中则可以减少1%的血管事件，但阿司匹林在既往没有缺血事件的稳定性冠心病患者中的价值并不确定。
出血是长期应用阿司匹林最常见、有时可能是严重的并发症。一项应用阿司匹林进行一级预防的例人群中，阿司匹林导致的胃肠道出血发生率较安慰剂组增加约70%（2.5%vs.1.4%）。另一项荟萃分析显示，接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）发生胃肠道出血的患者，30天和1年死亡率增加8倍。虽然阿司匹林导致脑出血并不常见，但是一旦发生，往往是致死性的。
与既往有ASCVD病史的患者相比，既往无相应病史的患者未来发生ASCVD事件的可能性较低，因此临床医生和患者更难权衡预防性使用阿司匹林的利弊。这一不确定性反映在国际指南中，例如欧洲ASCVD一级预防指南不建议使用阿司匹林，而美国指南则建议选择性使用阿司匹林。美国心脏病学会（ACC）刚刚发布的年版CVD一级预防指南下调了预防性使用阿司匹林的建议级别。该指南建议，临床医生应当非常有选择性地为没有CVD病史的人使用阿司匹林。事实上，与使用阿司匹林相比，优化生活方式、控制血压和胆固醇更为重要，阿司匹林应当仅限用于CVD风险最高和出血风险极低的人群。
一项包括ARCTIC、DAP、DESLATE、EXCELLENT、ILOVEIT2、ISARSAFE、ITALIC、OPTIDUAL、OPTIMAZE、PRODIGY和SECURITY等研究在内的荟萃分析（JAmCollCardiol.）显示，置入冠状动脉支架后DAPT的时间与出血性死亡密切相关。DAPT研究中，每减少例心脏不良事件的代价是增加例严重出血。
联合使用替格瑞洛和mg阿司匹林，轻度出血（皮肤和粘膜出血、鼻衄）发生率高，并且可能导致患者停用抗血小板药物。我们的观察表明，这种联合用药轻度出血的发生率可以达到30%，将阿司匹林剂量减到50mg或25mg，轻度出血发生率则大大降低。
医院年1月1日至年6月期间接受急诊PCI的例患者资料，例（4.7%）患者因晚期或极晚期（平均5.6年）支架内血栓导致心肌梗死，其中停用氯吡格雷者例（72.1%），停用阿司匹林者83例（32.2%），提示单用阿司匹林可能并不能有效预防晚期或极晚期支架内血栓形成。
上述这些问题促使我们思考，能否在接受PCI的患者中使用替格瑞洛这种不同于氯吡格雷的"多效性"P2Y12受体抑制剂单药治疗。
二.替格瑞洛单药治疗的有效性如何？
实验室研究显示，单用替格瑞洛与替格瑞洛联合阿司匹林对血小板的抑制作用没有显著差异，提示单用替格瑞洛有可能替代替格瑞洛联合阿司匹林。
年8月发表的GLOBALLEADERS研究结果提示，短期DAPT后长期应用替格瑞洛单药治疗在临床上可行。该研究比较应用24个月替格瑞洛和1个月阿司匹林（研究组）、12个月DAPT后单用阿司匹林（标准治疗组）的差异，以评估短期DAPT后长期应用替格瑞洛单药治疗预防心脏不良事件的效果。结果显示，与标准治疗组比较，研究组没有减少死亡或Q波心肌梗死复合终点，但是1年后显示出研究组获益。然而，GLOBALLEADERS的不足是，在研究设计时所有临床终点均为研究者报告，而不是由独立临床事件委员会判定，因此可能存在临床终点偏差。
图1.GLOBALLEADERS研究两年全因死亡结果
ACC年会刚刚发布了一项由独立临床事件委员会裁决事件的GLOBALLEADERS判定亚组研究（GLASSY研究）的主要结果，即更客观地判定置入药物洗脱支架后1个月DAPT继之替格瑞洛单药抗血小板治疗与标准DAPT的有效性和安全性终点。这项研究由独立临床事件委员会来前瞻性判定对报告的事件和潜在未报告事件的触发因素，进一步评估30天后替格瑞洛单药治疗对GLOBALLEADERS研究大量分层患者的影响。最新分析显示，与标准DAPT比较，联合应用阿司匹林和替格瑞洛1个月继之替格瑞洛单药治疗，对预防全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或两年紧急靶血管血运重建无明显差异，说明1个月后停用阿司匹林并不会使患者在1年内面临更高的缺血风险，并且与标准治疗组相比，研究组可能降低心肌梗死和支架内血栓形成的发生率，同时不增加严重出血风险。GLASSY研究有力证实了GLOBALLEADERS研究的结果，是一项将改变现行指南的研究。
图2.GLASSY研究次要疗效终点
三.替格瑞洛单药治疗的安全性如何？
如前所述，替格瑞洛联合mg阿司匹林可以增加轻度出血风险。推测其原因可能是替格瑞洛导致循环血液内腺苷浓度增加，使毛细血管扩张，使用相对较大剂量阿司匹林后导致轻度出血增加。减量或停用阿司匹林，可以大大减少这种情况的发生。
高龄（75岁）是抗血小板治疗发生出血并发症的高危因素。ACC年会发表的一项分析比较了GLOBALLEADERS研究中≤75岁（例）、75岁（例）人群的两年随访结果，虽然两组之间有效性终点没有差异，但是75岁组的支架内血栓发生率较低，出血风险轻度增高。
呼吸困难是替格瑞洛应用中另一种并不少见的不良反应，也可能与替格瑞洛引起的血液腺苷浓度增加有关。一旦发生呼吸困难，可能导致患者使用替格瑞洛的依从性降低。ACC年会发表的一项数据分析了GLOBALLEADERS研究中例稳定性冠心病患者两年随访的结果，替格瑞洛单药治疗组呼吸困难发生率明显高于对照组（17.8%vs.6.6%，P=0.）。然而，两组的主要终点没有显著差异（3.2%vs.3.8%，P=0.），两年的全因死亡率和出血发生率也相当。
四.哪些患者可能需要长期使用替格瑞洛？
目前临床上抗血小板治疗面临的一个重大问题是对患者采用"归类"治疗，即将患者简单地区分为稳定性冠状动脉疾病和急性冠状动脉综合征（ACS）两类，然后依据分类来确定患者使用DAPT的种类和时间。
新近的研究显示，即使对稳定性冠状动脉疾病患者采用强化的药物治疗，仍然有部分患者存在着脂质、炎症和血栓的三大"残余"风险，并且与临床预后相关，因此，对这类患者需要采用针对性的治疗（JAmCollCardiol.）。同样，ACS患者存在这三大风险（JAmCollCardiol.），并且与预后相关。
脂质、炎症和血栓这三大风险与抗血小板治疗的效果密切相关。因此，对存在这些风险的患者，无论是稳定性冠状动脉疾病，还是ACS，均应当考虑强化和足够长时间的抗血小板治疗。替格瑞洛由于其多效性，是优先选择的抗血小板药物。国产60mg替格瑞洛的上市，无疑为临床医生提供了更多的选择。
总之，越来越多的证据显示，长期使用阿司匹林有风险，在目前的DAPT方案中阿司匹林的地位在弱化，替格瑞洛单药治疗可以用于大多数冠心病患者，对于有脂质、炎症和血栓这三大风险的患者，可能需要长期使用替格瑞洛。定期评估患者的这三大风险，对于动态选择抗血小板治疗方案至关重要。
专家简介
颜红兵，博士，教授，博士生导师，中医院主任医师，美国心脏病学会会员（FACC），欧洲心脏病学会会员（FESC）。研究方向是急性冠脉综合征的转化医学。中国医师协会胸痛专业委员会副主任委员，《中国介入心脏病学杂志》副主编，《中华心血管病杂志》等杂志编委，《InternationalJournalofCardiology》和《中华医学杂志》等杂志审稿专家。先后承担过10余项国家、北京市重大项目和自然科学基金项目；发表文章篇，专（译）著50部。
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