患者为76岁男性，因“进行性帕金森综合征4年译”就诊。起初症状表现为步态缓慢和情绪障碍。症状缓慢进展并偶尔发生无故跌倒。查体可见严重的帕金森综合征，表现为运动迟缓、肌强直（躯干四肢）以及后拉试验阳性。此外，眼球上视时可见核上性眼肌麻痹以及垂直性扫视减慢。头颅MRI检查显示明显的基底节病变；脑室周围、额叶和颞叶皮质下区域白质高信号伴中度广泛的萎缩和脑室扩大。该研究展示了该病例的病理诊断并对临床资料进行讨论。
患者为76岁男性，因“进行性帕金森综合征4年”就诊。既往高血压病史，药物控制可。家族史显示其父亲56岁时死于卒中，姐姐在40多岁时有复发性脑卒中。患者的神经系统症状初始表现为步态缓慢、轻微的淡漠和抑郁症，进一步发展为记忆障碍。上述症状缓慢进展并于发病后3年开始偶尔发生不明原因的跌倒。为此医院，此时临床检查发现面具脸、拖曳步态以及四肢运动迟缓和肌强直（右侧左侧）等中度帕金森综合征，同时伴有核上性向上凝视麻痹；未见锥体系和小脑体征。患者因此诊断为可能的进行性核上性麻痹（PSP），并开始左旋多巴治疗，滴定至每天毫克，但症状未见改善。10个月后，为进一步诊治，转至我们诊所。
由于患者智力下降和反应迟钝，为此由其看护人提供病史。看护人述其症状始源于就诊前4年，当时患者逐渐出现步态缓慢和不稳。由于症状进展缓慢而且对日常功能影响不大，直到发病后3年因为总摔跤才就诊。进一步出现的症状包括对固体食物的轻度吞咽困难和偶尔尿失禁。体格检查表现为严重运动迟缓、明显肌强直（躯干四肢）和后拉试验阳性（统一帕金森病评分量表，运动检查=31）的帕金森综合征；不能独立行走；上视时明显的核上性麻痹以及垂直扫视缓慢；腱反射活跃，左臂平伸时有轻微内旋；掌颏反射及眉间叩击征阳性。其余的神经系统查体均为正常，值得注意的是未见震颤和任何小脑病变体征。正式神经精神功能检测提示在注意力下降和精神运动减缓的背景下存在执行功能和短时口头记忆障碍。
LaboratoryandImagingStudies实验室和影像学检查
实验室检查结果显示血细胞计数正常。血清电解质、肾功能、肝功能、凝血功能、血脂以及血糖水平均未见明显异常。心电图和超声心动图均显示与高血压相关的轻度异常表现。头颅磁共振成像（MRI）可见基底节区明显病灶、脑室周围和额颞叶皮质下白质高信号伴中度广泛萎缩和侧脑室扩大（图1）。碘I-放射性标记的2-甲氧基-3-（4-碘苯基）丙烷与单光子发射计算机断层扫描成像提示黑质纹状体通路正常。
图1.头颅MRI影像
头颅MRI横状面Flair相显示基底节区软化灶，脑室周围、额叶和颞叶皮质下区域白质高信号。
ClinicalDiscussion临床讨论该患者突出的临床表现是运动-强直性帕金森综合征伴核上性凝视麻痹和可能的皮质下型神经精神症状（如智力迟钝、执行功能障碍、回忆障碍、抑郁和冷漠）。老年健康受试者也可出现一定程度的眼球垂直运动受限，但不会有垂直扫视的异常，后者常见于真性核上性麻痹。加上患者步态和平衡障碍的表现，更符合PSP样综合征的特征。当考虑PSP样综合征时，则需要进行广泛的鉴别诊断。
散发PSP与tau病理有关，其临床特征包括垂直性核上性凝视麻痹以及平衡困难并易后倒[1]。然而，很少有研究报道PSP样表型与其他神经退行性疾病相关[2]。该患者的初始临床特征包含有帕金森综合征和路易体病表现，而左旋多巴的剂量太低而不能排除多巴胺能反应性肌张力障碍。不管怎么样，上述病变在碘I-放射性标记的2-甲氧基-3-（4-碘苯基）丙烷与单光子发射计算机断层扫描成像中可见黑质纹状体通路退变，但未见于该患者。
正常颅压脑积水（NPH）可能表现为PSP样表型，当同一患者发生步态不稳、尿失禁和认知障碍（即NPH的经典临床三联征）时应考虑该病[3]。但该患者的起病形式没有NPH的典型表现，如缺乏明显的易感因素及进展缓慢。此外，MRI几乎都可以提供线索以助NPH的诊断。该患者的头颅MRI影像可见广泛的白质病变，使鉴别诊断的范围缩小到成人起病的白质脑病。
虽然Binswanger病会存在明显的血管危险因素[4]，但结合患者初次体格检查和MRI表现，需考虑Binswanger病引起的PSP-帕金森综合征。然而，对于2名一级亲属发生早发脑血管病的家族史不能忽视，增加了表现为PSP样症状的常染色体显性遗传性脑白质病的可能性。虽然该患者及其患病亲属没有偏头痛病史，但需要通过遗传检测NOTCH3基因突变来排除伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）。如该患者一样，CADASIL患者MRI影像可见颞叶早期受累。CADASIL的主要临床表现包括有先兆偏头痛、短暂性脑缺血发作或由脑梗死引起的固定局灶性神经功能缺损以及皮质下型的认知功能减退。其他一些不常见的表现也有报道，如VanGerpen及其同事[5]报道了一例继发于CADASIL的PSP病例。遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变也有可能，因为它的特征在于记忆衰退、抑郁症、执行功能障碍、锥体系体征和非典型帕金森综合征[6]。该病的确诊需要进行集落刺激因子1受体基因突变的检测[6]。亚历山大病不太可能，因为大多数病例为新生突变，并且有2个家庭成员同时发病非常罕见。成人起病的亚历山大病最常见的症状是延髓功能障碍（即发音障碍，吞咽困难和发音障碍）以及锥体系和小脑受累，但很少有报道表现为PSP[7]。成人起病的亚历山大病患者可能有相关的腭震颤，并且在即使没有白质病变情况下也可见延髓和颈椎明显萎缩。确诊需要遗传检测胶质细胞原纤维酸性蛋白基因突变。另一个罕见原因是编码核纤层蛋白B1的LaminB1基因异常引起的成人起病的常染色体显性遗传性脑白质营养不良。
Neuropathology神经病理学使用标准方法从全血样品中提取DNA。根据签署的知情同意书，血液和DNA样本保存并可应要求进一步研究。
提取DNA后用MartinDichgans，MD（LudwigMaximiliansUniversity，Munich，Germany）提供的引物进行扩增，该引物设计来扩增NOTCH3基因的2-23外显子，包括内含子-外显子边界。使用AmpliTaqGoldDNA聚合酶（AppliedBiosystems）进行聚合酶链反应。使用BigDyeTerminatorCycleSequencingKitVersion1.1（AppliedBiosystems）软件在自动测序系统（AppliedBiosystemsDNAAnalyzer）上进行直接测序。首先对外显子3、4、6和8进行测序;然后对剩下的18个编码表皮生长因子（EGF）重复序列的外显子进行筛查，直至发现多余或缺少一个半胱氨酸残基的突变。
先证者的DNA分析显示新的杂合的NOTCH3突变c.C/T（图2）;突变的核苷酸位置是指它们的RNA序列（NM_）。该突变位于第3外显子的EGF样2区，并且在蛋白质的第位上由终止密码子取代精氨酸（p.RX）。
图2.患者NOTCH3外显子测序结果
应用正向引物测序显示该患者第3外显子第位碱基发生CCG→CTG杂合子突变（A），对照组显示野生型的等位基因CCG（B）。
这样早熟终止密码子的形成导致缺少部分外显子3和所有后续外显子（4/33）的截短蛋白质的产生。因此，其特征是缺乏除EGF样1之外的所有EGF样重复结构。
患者患病姐姐也发现该基因突变，而另外3名未患病的亲属则不存在突变。对例正常对照染色体进行筛查也未发现该突变。此外，在人类基因突变数据库（贵州治疗白癜风中科医院
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