在过去20年里，最佳药物治疗（optimalmedicaltherapy,OMT）的不断完善显著降低了动脉粥样硬化性缺血性卒中的风险。值得注意的是，OMT已使无症状颈动脉狭窄患者的卒中风险降低至早期颈动脉内膜切除术（carotidendarterectomy,CEA）的水平，这意味着CEA或许已不再是无症状颈动脉狭窄患者的合理治疗选择。那么，对于有症状重度颈动脉狭窄患者，单纯强化OMT是否足以取代CEA尚存争论。例如，当遇到一例4周前罹患短暂性脑缺血发作（transientischemicattack,TIA），颈动脉超声检查显示颈内动脉重度狭窄（80%）并接受阿司匹林80mg/d+阿托伐他汀20mg/d治疗的59岁女性患者时，为了预防进一步卒中，究竟应通过CEA进行血运重建，还是在原来用药基础上加用氯吡格雷或将阿托伐他汀剂量增至80mg/d？换言之，对于此类重度有症状颈动脉狭窄患者，单纯强化OMT能满足预防缺血性卒中复发的需求吗？不同作者的意见存在分歧。
观点一：强化OMT或许不能满足所有重度有症状颈动脉狭窄患者复发性卒中预防的需求
根据第1次欧洲颈动脉外科试验（EuropeanCarotidSurgeryTrial,ECST）和北美有症状颈动脉内膜切除术试验（NorthAmericanSymptomaticCarotidEndarterectomyTrial,NASCET）的结果，临床实践指南推荐那些符合这2项试验标准的患者进行CEA治疗；时至今日，这一推荐并无改变。因此Brown认为，如果遵循现行指南，本例患者应选择CEA治疗。但是，单凭对已完成试验资料的分析做出治疗选择未必总是合理。
（1）应根据患者基线特征预测的卒中复发风险合理选择治疗
Rothwell等首先利用ECST试验资料建立了预测接受单纯药物治疗的有症状颈动脉狭窄患者未来卒中风险的模型（ESCT模型），其变量包括年龄、性别、症状严重程度、症状发生后的时间、颈动脉狭窄严重程度、其他血管危险因素以及狭窄处斑块是否存在溃疡、不规则和光滑度。然后，Rothwell等利用NASCET试验数据库对该模型的预测能力进行了验证。结果显示，只有那些预计未来5年同侧卒中风险超过20%的患者能从CEA中获益。但是，Brown以2种不同的假设为前提，采用该模型对类似本例患者的卒中复发风险进行分析后得出了2种不同的结论。首先，如果患者不仅有糖尿病、心肌梗死和周围血管病史，而且存在高血压和影像学证实的颈动脉不规则斑块，如果接受与ECST和NASCET试验相同的药物治疗，其未来1年同侧卒中风险为20%，5年则高达45%。在这种情况下，即使采用当前的OMT，其卒中风险仍然显著高于手术风险，因此Brown认为，明智的选择是尽快实施CEA。相反，如果患者并无糖尿病、心肌梗死或周围血管病病史，且影像学检查显示其颈动脉斑块光滑，则其在药物治疗的情况下未来1年同侧卒中风险不足5%，5年不足10%，明显低于CEA带来的风险。因此，在这种情况下行CEA很难说合理。
不少热衷于CEA的外科医生认为，当前的CEA操作安全可靠，即便OMT使卒中风险明显降低，进行CEA依然是合理的。不过Brown强调，尽管近期完成的国际颈动脉支架置入术研究（InternationalCarotidSieniingStudy）显示当前的介入治疗相关性风险明显降低，但CEA后30d内卒中和死亡的风险依然高达3.4%。因此，采用ECST和NASCET试验资料计算未来卒中风险难免会高估当前药物治疗背景下卒中的复发风险。假如进一步卒中的风险显著低于预期，最好避免本身就存在风险的手术治疗。
（2）当前的“OMT”并不总能令人满意
从降低复发性卒中风险的角度出发，对这例正在接受阿司匹林治疗的女性患者加用氯吡格雷似乎颇具吸引力。这种联合抗血小板治疗不仅可有效减少无症状栓塞，而且可降低颈动脉狭窄患者等候手术期间的卒中复发率。同时，近期完成的氯吡格雷治疗急性非致残性脑血管事件高危风险患者（ClopidogrelinHigh-RiskPatientswithAcuteNondisablingCerebrovascularEvents,CHANCE）试验显示，在TIA发病后21d内进行阿司匹林+氯吡格雷联合治疗非常有效。不过，那些接受阿司匹林+氯吡格雷联合治疗患者的长期脑出血风险增高是一个不争的事实。而本例患者的TIA已发生4周，不再是阿司匹林+氯吡格雷强化双重抗血小板治疗的最佳时机，因此更倾向于将阿司匹林改为氯吡格雷或加用双嘧达莫治疗。
研究表明，降低胆固醇和控制高血压所带来的益处很可能超过了抗血小板治疗，但不同试验的结果并不一致。心脏保护研究（HeartProtectionStudy,HPS）显示，辛伐他汀（40mg/d）治疗可降低任何重大血管事件的风险，但既往有脑血管病史者的卒中风险并未显著降低。相反，强化降低胆固醇水平卒中预防（StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels,SPARCL）试验结果表明，既往有TIA或卒中史者可从大剂量阿托伐他汀（80mg/d）治疗中获得卒中风险显著降低的益处，尤其是那些存在颈动脉狭窄的患者。因此，只要不发生不良反应，理论上可将阿托伐他汀剂量增至80mg/d（辛伐他汀40mg的疗效相当于阿托伐他汀20mg）。根据培哚普利保护预防复发卒中研究（PerindoprilProtectionAgainstRecurrentStrokeStudy,PROGRESS）试验的结果，Brown还主张让患者接受噻嗪类利尿药与血管紧张素转换酶抑制药（angiotensin-convertingenzymeinhibitor,ACEI）联合抗高血压治疗，理由是这项探讨培哚普利对复发性卒中保护作用的试验显示，这种联合治疗可使复发性卒中风险降低约30%，即使对非高血压患者同样有益。
通过以上分析，Brown认为，如果采用Rothw等的风险预测模型，类似本例患者将面临着进一步卒中的高危风险。假如患者的基线危险因素提示卒中复发风险很高，则应行CEA；相反，如果基线特征提示卒中复发风险较低，那么采用最大剂量的药物治疗可使其年卒中风险降至1%左右，进而避免对CEA的需求。尽管如此，依然需要与患者进行充分的沟通，告知虽然根据现有资料接受单纯药物治疗时的卒中风险可能较低，但由于该卒中风险预测模型是建立在20多年前的临床试验资料基础上，因此存在很大的不确定性。同时，尽管从长远来看他汀类药物和降压治疗可有效预防卒中复发，但尚不清楚这些治疗能否快速达到足以预防有症状颈动脉狭窄相关性卒中的需求。因此Brown认为，类似本例的患者更应入组ECST-2。该试验采用改良卒中风险预测模型，在低至中度卒中风险患者中对单纯OMT与OMT+立即颈动脉血运重建治疗进行了比较；此外，该试验还将采用MRI和三维超声技术对颈动脉斑块进行观察，进而发现能预测未来卒中和手术风险的斑块特征。Brown主张，在得到进一步试验结果之前不应再围绕这一问题进行争论。
观点二：对于明确的严重有症状颈动脉狭窄患者单纯进行强化OMT已足够
Chaiurvedi认为，当遇到类似本例的患者时，首先应坦诚地与其沟通，告知其能否从CEA中获益存在很大的不确定性。
（1）针对有症状颈动脉狭窄患者的OMT已取得长足进步，旧有的临床试验证据已过时
Chaiurvedi指出，对CEA+OMT与单纯OMT进行比较的里程碑性临床试验的确证实CEA治疗有症状重度颈动脉狭窄患者非常有效，但不容忽视的是，NASCET采用的药物治疗并非最佳，如果依然根据这项在20多年前完成的试验结果去制定CEA决策，结果将非常可怕。
以支架置入术与强化药物治疗预防颅内动脉狭窄患者复发性卒中（SieniingandAggressiveMedicalManagementforPreventingRecurrentstrokeinIntracranialStenosis,SAMMPRIS）试验为起点，强化OMT预防有症状颈动脉狭窄患者的卒中取得了令人瞩目的成就。SAMMPRIS试验纳入了近期有症状的重度（70%~99%）颈动脉狭窄患者（与本例患者情况相似），其采用的强化OMT鸡尾酒疗法包括双重抗血小板治疗、以低密度脂蛋白胆固醇1.81mmol/L为目标的高效他汀类药物治疗、根据现行指南要求管理血压以及生活方式调整（劝导患者戒烟和坚持规律的锻炼）。该试验因强化OMT组显著优于支架置入血管成形组而提前被试验数据监督委员会叫停。鉴于SAMMPRIS试验采用的OMT鸡尾酒疗法不仅有效，而且更容易与患者沟通，因此Chaturvedi认为理应将其用于近期有症状的重度颅外动脉狭窄患者的治疗。
此外，还有不少提示性证据支持强化药物治疗对颈动脉狭窄患者有益。首先，对SPARCL试验进行的分析表明，与安慰剂组相比，接受大剂量阿托伐他汀（80mg）治疗的颈动脉狭窄患者卒中复发减少33%，后来进行颈动脉血运重建介入治疗减少56%。其次，氯吡格雷与阿司匹林减少有症状颈动脉狭窄栓子（ClopidogrelandAspirinforReductionofEmboliinSymptomaticCarotidStenosis,CARESS）试验显示，与单纯阿司匹林治疗相比，双重抗血小板治疗可使微栓子信号显著减少40%。一项在例患者中进行的随机试验表明，单纯阿司匹林治疗组有4例发生卒中、7例发生TIA，而双重抗血小板治疗组仅4例发生TIA、未见卒中患者。再次，在NASCET中，药物组和手术组患者的基线收缩压分别为.2和.2mmHg（1mmHg=0.kPa），而2年后均为.6mmHg，这与现行指南并不一致。如果达到现行指南推荐的血压目标值，很有可能使卒中风险至少降低20%。
（2）本例患者的许多基线特征不支持其可从CEA中获益
首先，女性从CEA治疗中的获益程度小于男性。例如，Rothwell等对颈动脉狭窄程度为50%~99%的患者资料进行合并分析发现，CEA治疗9例男性患者即可预防1例卒中，而预防1例女性卒中则需对36例患者行CEA。其次，患者4周前发生TIA具有决定性意义。Rothwell等的研究显示，女性从CEA中获益的时间窗狭窄。即便与“旧有的”药物治疗进行比较，能从CEA中获益的重度（70%~99%）颈动脉狭窄女性患者也只是那些在随机分组前2周内出现症状的患者。而本例患者距离发生TIA的时间已超过4周，此时进行CEA治疗无疑会增加其能否从CEA中获益的顾虑。再次，一项系统评价显示，女性接受CEA的围手术期卒中和（或）死亡发生率具有高于男性的趋势（优势比1.31），因此使得药物治疗更具吸引力。
综上所述，Chaturvedi认为，采用SAMMPRIS试验的强化药物治疗方案去管理类似本例患者非常合理。正在进行中的检验强化药物或血运重建治疗重度颈动脉狭窄女性患者潜在价值的女性颈动脉狭窄试验（WomensCarotidArteryStenosisTrial）或许更具临床和科学价值，但与其等待这项试验的结果，不如马上对类似本例患者开始应用已得到验证的OMT。
观点三：颈动脉疾病论战第6回合：回到标准
众所周知，在医疗实践中要证实一种新疗法或操作是否有效，需要与过去得到证实的有效标准治疗进行数十年比较才能进入临床实践。20多年前完成的NASCET和ECST试验使CEA战胜了当时的标准药物治疗，从而开创了颈动脉狭窄“手术帝国（SurgicalEmpire）”的全新时代，使CEA成为中至重度有症状颈动脉狭窄的首选治疗方式。但Molina和Selim认为，虽然所有中至重度颈动脉狭窄患者均可从CEA中显著获益，但从某些细节来看并不尽如人意。例如，对大样本随机对照试验合并资料进行的亚组分析显示，女性、年龄75岁和末次缺血事件2周后接受CEA者获益最低。对于狭窄程度50%的有症状狭窄患者而言，从预防1例缺血事件需要接受CEA的患者数量看，女性增加4倍，年龄65岁者增加3倍，而对于在缺血事件超过12周后行CEA的女性患者更是猛增25倍！此外，接受药物治疗的女性同侧缺血性卒中复发的风险低于男性，而手术风险则高于男性，这种性别差异不容忽视。
在早期CEA试验完成后，针对中至重度有症状颈动脉狭窄患者卒中预防的OMT已发生质的飞跃。当前的药物干预策略包括采用更有效的抗栓药、应用大剂量他汀类药物使低密度脂蛋白胆固醇目标值降至1.81mmol/L、根据现行指南控制血压和糖尿病以及更有效的戒烟和制定科学的体力锻炼计划，其最终目标是强化控制血管危险因素。SAMMPRIS试验显示，OMT的效果优于同期最佳血管内治疗，这在很大程度上拓宽了卒中预防领域的视野。
Molina和Selim注意到，尽管同期的手术治疗也取得了进步，但并未达到预期。当前，大多数医疗中心已应用外翻式CEA取代了传统的纵向CEA。但对5项随机对照试验进行的系统评价显示，新手术技术的围手术期卒中、任何卒中、死亡或局部并发症发生率与传统CEA相比并无显著差异。CEA的另一个技术改进是采用自体静脉补片或人工合成材料进行动脉内膜修复，该技术使围手术期卒中和死亡、围手术期动脉闭塞和长期随访时的再狭窄风险风险显著降低60%、85%和80%。此外，当前的颈动脉手术试验更多采用局部麻醉而非传统的全身麻醉。虽然小样本随机试验提示，在局麻下实施CEA的围手术期死亡风险趋于降低，但并未得到大样本多中心随机试验的证实。总体看来，在近期有关CEA与颈动脉支架置入血管成形术的随机对照试验中，CEA后30d同侧卒中和死亡发生率约为6%，依然高于同期的药物治疗。这提示，手术技术和操作模式的改进并未带来预期的效果。
Molina和Selim强调，在制定CEA+OMT或单纯OMT决策时，除颈动脉狭窄程度外尚需考虑其他因素。如果颈动脉超声或3D-MRI显示斑块溃疡或活动性出血，应首选早期手术治疗，因为这些现象提示斑块不稳定。近期出现症状且弥散加权成像显示散在梗死灶可能反映斑块具有侵袭性，患者面临着的早期复发风险高。同样，虽然中至高度手术风险患者倾向于OMT，但在尝试进行理想药物治疗时仍需考虑到其他因素。例如，强化血压控制对于并存对侧颈动脉闭塞的患者可能是一种挑战，虽然依然需要降压治疗，但应根据并存疾病和治疗目标仔细选择。再例如，虽然短期双重抗血小板治疗有效，但这种治疗的长期安全性并不明确。而且，目前尚不清楚他汀类药物和强化危险因素控制在内的其他治疗策略发挥降低卒中风险所需要的时间。最后，虽然随机对照试验证实最佳和强化药物治疗能降低卒中风险，但其在患者的日常治疗实践中的可行性和执行依然充满挑战。
Molina和Selim指出，2种治疗模式在过去20年里的改善曲线并不平行，药物预防卒中策略的里程碑性进展导致某些有症状颈动脉狭窄患者难免会出现2种治疗模式改善曲线上的交叉。因此，当前的OMT在某种程度上是对CEA的挑战。然而，类似本例患者究竟应选择哪种治疗模式依然存在分歧。迫切期待CREST-2试验的开始和完成，以证实OMT能否代替CEA。
结语现在看来，有关有症状颈动脉狭窄患者的治疗问题依然充满疑问。在临床实践中，不仅OMT中的某些细节存在不确定性，而且作为金标准治疗的CEA能否解决有症状颈动脉狭窄患者卒中预防的所有问题也没有答案。此外，现有的风险预测模型能否准确识别面临卒中复发高危风险的患者同样存在疑问。
首先，在作为OMT重要组成部分的抗高血压治疗中，降压药的选择、联合用药方案和不同患者应达到的个体化合理降压幅度均缺乏明确结论，但这些问题又必须澄清。对61项包括约万例患者的前瞻性研究资料进行汇总分析显示，以血压/75mmHg为起点，血压每升高20/10mmHg，心血管病风险成倍增高。虽然采用现有降压药单一或联合降压治疗通常可降低重度颅内动脉狭窄患者的首次和复发性卒中风险，但对降压卒中预防试验资料进行的汇总分析显示，不同类型的降压药预防心血管事件的益处存在明显差异：β-受体阻滞药似乎不能减少任何血管事件，单纯利尿药可减少卒中但无法减少心肌梗死，而ACEI则能减少心肌梗死而不减少卒中，钙通道阻滞药在卒中预防方面优于ACEI。卒中后死亡与发病——依普罗沙坦与尼群地平二级预防（MortalityandMorbidityafterStroke——EprosartanComparedwithNitrendipineforSecondaryPrevention,M0SES）试验显示，尽管依普罗沙坦组和尼群地平组血压降低幅度相近，前者减少包括复发性脑血管病在内的综合终点事件更明显，这提示血管紧张素受体拮抗药似乎比钙通道阻滞药更具卒中保护效应，因此值得进一步研究证实。PR0GRESS显示，利用培哚普利+吲达帕胺联合治疗使血压降低12/5mmHg能使卒中风险降低43%，而培哚普利单一治疗虽然可使血压降低5/3mm/Hg，却并未带来卒中风险的降低，提示或许需要联合用药才能达到降低卒中风险的预期。不过，根据现有的证据，尚无法确定哪种联合治疗方案更优。
在临床实践中，通常允许颅内动脉狭窄患者的血压≥/90mmHg，其理由是有些研究结果提示降压治疗可增高某些重度颈动脉狭窄患者的卒中风险。但是，这种担心也许并不合理。例如，对华法林-阿司匹林有症状颅内动脉病变（Warfarin-AspirinSymptomaticIntracranialDisease,WASIP）试验资料进行危险因素调整后，中度狭窄（70%）患者的卒中和狭窄动脉供血区卒中风险随收缩压或舒张压的升高而增高，而重度狭窄（70%）患者则随舒张压的升高而增高。这些结果不支持颅内动脉狭窄患者应维持较高水平的血压。
其次，抗血小板治疗是动脉粥样硬化性缺血性卒中的金标准，可使非致死性卒中减少25%，血管性死亡减少17%。鉴于阿司匹林单药治疗不足以降低有症状颈动脉狭窄患者的卒中复发风险，研究人员对采用现有各种抗血小板药进行双重治疗进行了探讨。虽然许多抗血小板治疗试验显示双重抗血小板治疗预防缺血性卒中的效果优于单药治疗，但不同药物组成的双重抗血小板治疗方案并未达到令人满意的效果。例如，Mansoor等的分析显示，尽管阿司匹林+双嘧达莫联合治疗优于阿司匹林单药治疗，但仅能使卒中相对危险度降低22%，其绝对危险度降低幅度很小，而且其获益并未超过氯吡格雷。此外，对近期有症状颈动脉狭窄患者进行氯吡格雷+阿司匹林短期双重抗血小板治疗有益，但正像Molina和Selim强调的那样，对这种治疗方案的长期安全性尚存在顾虑。
再次，他汀类药物的发现被视为心血管病预防领域的一项重大突破，而且有充分的证据支持他汀类药物治疗可有效降低首次和复发性缺血性卒中风险。对例患者资料进行的汇总分析显示，在卒中一级预防试验中，未发现他汀类药物治疗可增高脑出血风险[优势比（oddsratio,0R）0.90，95%可信区间（confidenceinterval,Cl）0.76~1.05]；但在卒中二级预防试验中，他汀类药物治疗使出血性卒中风险显著性增高（OR1.7，95%CI1.19~2.50）。在SPARCL试验中，大剂量阿托伐他汀治疗使脑出血的相对危险度增高66%，但并未抵消缺血性卒中风险降低的益处。尽管现有的试验显示他汀类药物治疗的总体安全性良好，但依然需要更有针对性的试验来明确其用于卒中二级预防时是否会显著增高出血性卒中风险。另外，他汀类药物治疗降低缺血性卒中风险的益处通常用其多效性来解释，但对这种多效性的每个细节目前并无令人满意的解释，有必要进行更深人的药理学研究以完善我们的知识并指导临床实践。
第四，虽然CEA依然是治疗有症状颈动脉狭窄患者的金标准，但一个不容忽视的问题是，颈动脉狭窄与同侧卒中未必直接相关。例如，对NASCET进行的二次随访研究显示，发生在有症状和无症状狭窄动脉供血区的卒中分别约为20%和45%，而且与颈动脉狭窄程度无关；而且，发生在有症状颈动脉狭窄供血区的复发性卒中有20%并非大动脉源性。Kallmayer等注意到，接受CEA治疗的患者后来发生对侧无症状颈动脉病变进展并导致卒中的情况并不少见。这些发现提示，CEA治疗有症状颈动脉狭窄并不能解决所有问题，其理由是同侧腔隙性卒中、心源性脑栓塞和对侧卒中不可能通过针对有症状颈动脉狭窄的CEA得到预防。
第五，单纯测量狭窄血管的直径很难反映动脉粥样硬化性病变的特征，而其他特征或许能更好地反映颅内动脉粥样硬化性狭窄的特征。例如，斑块形态学和结构变化均有望成为进行有症状颅内动脉粥样硬化性狭窄患者风险分层的有效标记物。同时，仅凭颈动脉狭窄程度去判断有症状颈动脉狭窄患者的卒中复发风险并不合理，因为这会遗漏很多其他病因引起的卒中，如烟雾病。未来的研究应致力于寻找并确认能更准确预测卒中复发风险的标记物和模型。
最近，vanEngelen等对例基线三维超声检查证实存在颈动脉粥样硬化的患者进行了为期1年的随访，发现颈动脉斑块体积和结构改变是未来血管事件的强烈预测因素：斑块结构改变的中位风险比（hazardratio,HR）为1.4（P0.），斑块体积每增大mm3的中位HR为1.5（P0.）。相比之下，弗雷明汉风险量表则不具备显著的风险预测价值。Altaf等在例有症状中至重度（50%~99%）颈动脉狭窄患者中对MRI显示的颈动脉斑块内出血和TCD检测到的微栓子信号评价脑血管病复发相关性的强度与ECST风险预测模型进行的比较显示，颈动脉斑块内出血和微栓子信号与脑血管事件复发显著相关，其预测脑血管事件复发的HR分别为8.68（95%CI2.66~28.40；P0.）和3.28（95%CI1.68~6.42；P=0.），两者合并后的预测效果更佳（HR0.74，95%CI0.65?0.83；P0.）；相反，ECST风险预测模型与脑血管事件复发无显著相关性（HR0.86，95%CI0.45~1.65；P=0.65）。因此，有理由相信，将上述复发性卒中风险标记物与现有风险预测模型进行合理整合，将会改善对有症状颈动脉狭窄患者卒中复发风险的预测，进而指导治疗决策。
作者：医院急诊科祖国友；解放军部队门诊部苏克江
来源：国际脑血管病杂志.,23(6):-
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