随着全球人口老龄化的加剧和医学影像技术的不断发展，无症状性脑血管病(SCVD)在老年人群中的检出率逐年增加，引起公众和临床的广泛，但如何应对仍缺乏共识。近二十多年的研究对SCVD的患病率、临床表现、危险因素及转归有了深入了解。美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA)召集相关专家评估现有关于SCVD的诊断与管理对脑卒中预防意义的相关证据，于年发表了《无症状性脑血管病患者的脑卒中预防的科学声明》(以下简称“AHA/ASA声明”)，对SCVD的现状、临床评估以及症状性脑卒中预防提出了建议。SCVD多与脑小血管病有关，国内在年发布了《中国脑小血管病诊治共识》，对脑小血管病的规范化诊治提出了建议，但并无专门针对SCVD患者症状性脑卒中防控的共识或指南。本文系统解读AHA/ASA声明中有关SCVD的诊断、临床评估及其症状性脑卒中防控的观点及建议，供国内临床参考。
01
无症状性脑血管病的概念及现状
SCVD是指在既往没有脑卒中相应症状或体征的情况下，通过影像学检查发现的血管源性脑实质损害，主要包括无症状性脑梗死(SBI)、可能为血管起源的脑白质病变及脑微出血(CMB)。SBI是皮质下腔隙灶或皮质萎缩与胶质增生，推测由既往梗死引起，因缺乏与时间相关的脑卒中症状，一般在脑部成像中被偶然发现。可能为血管起源的脑白质病变部位缺血引起的脱髓鞘、胶质增生、动脉粥样硬化和微梗死，表现为核磁共振(MRI)T2加权成像(T2WI)上的白质高信号(WMH)或电子计算机断层扫描(CT)上的白质低密度改变。CMB是无症状性脑出血后小的含铁血黄素沉积区，只有在特定的MRI序列才能看到。年AHA/ASA在脑卒中定义更新中首次将SBI和无症状性脑出血纳入脑血管病的表现。
SCVD的患病率远高于症状性脑卒中，并随年龄的增长而增加。据报道，SBI的患病率为8%~28%，80岁以上人群中有25%至少存在1处SBI病灶，有脑卒中或痴呆病史的患者其发病率更高，SBI患者的数量约为症状性脑卒中的10倍。尽管因为缺少临床可识别的脑卒中症状而被称为SCVD，但标准化检查发现的轻度认知和运动障碍、认知功能减退、步态异常、精神疾病、日常生活能力下降以及其他不良健康转归均与这些脑血管病的表现相关，且SBI和WMH与未来症状性脑卒中以及痴呆的发生风险增加相关。临床上，及时针对SCVD患者制定预防治疗策略对降低未来症状性脑卒中和痴呆的风险至关重要。
02
无症状性脑血管病的影像学诊断
SCVD通常通过脑部MRI和CT识别，MRI的敏感性和特异性更高，可以更好地确定和鉴别微小皮质和皮质下梗死灶、腔隙性梗死、WMH、血管周围间隙、脑萎缩及其他结构性损害，CMB仅在出血敏感性MRI序列可见。对SCVD进行MRI全面评估应至少包括以下序列：具有跟踪图像和表观扩散系数图的轴位弥散加权成像(DWI)，液体衰减反转恢复序列(FLAIR)、T2加权成像(T2WI)、磁敏感加权成像(SWI)或梯度回波T2*加权成像(GRET2*WI)以及T1加权成像(T1WI)。
MRI显示，SCVD的患者中85%~90%都与脑小血管病有关。在研究领域和临床实践中，用于描述SCVD的放射学定义和术语存在很大差异。神经影像学血管改变报告标准(STRIVE)提出了相关研究的国际标准，并制定了在老龄化和神经变性背景下描述脑小血管病MRI和CT征象的定义和影像标准。SCVD的三大主要影像学表现包括SBI、WMH及CMB(图1)。
无症状性脑梗死临床80%~90%的SBI位于皮质下，通常直径为3~15mm，呈圆形或椭圆形，在CT上呈低密度，在MRIT1WI和FLAIR上呈低信号，T2WI呈高信号，还常伴有FLAIR序列上的环形高信号，多见于基底节区、内囊、丘脑及脑桥。SBI与血管周围间隙不同，后者穿越灰质与白质，直径＜3mm，与血管走形平行时呈线状或管状，与血管走形垂直时呈圆形或卵圆形，通常边界清楚，两侧对称。SBI由于存在T1WI和T2WI上均表现为脑脊液信号的空洞，也有别于WMH。小部分SBI会累及大脑皮质，由于胶质增生，病灶表现为T2WI高信号和T1WI低信号，并伴有大脑皮质萎缩和退化。
可能为血管起源的脑白质高信号WMH是一个描述性术语，CT上表现为低密度，MRIT2WI、FLAIR序列表现为高信号，T1WI呈等信号或低信号，多位于侧脑室周围及半卵圆中心区白质，常呈双侧对称性分布，其内无空腔，与脑脊液信号不同。STRIVE推荐采用可能为血管源性的“T2WMH”或“CT白质低密度”作为统一术语，体现脑白质病变很可能与衰老和血管危险因素导致的动脉粥样硬化性小血管病有关，而与其他特殊脑白质疾病无关，包括脱髓鞘疾病、脑白质营养不良以及其他非血管性病因。目前尚无统一方法来描述WMH的严重程度，常用的人工阅片定性或半定量分析包括Fazekas直观评分量表、Scheltens量表以及年龄相关脑白质改变(ARWMC)量表3种方法。ARWMC量表可结合病变部位进行分析，提供更多的有效信息。常用的计算机自动分析方法包括FreeSurfer和Kropper方法。检查序列要求至少包含T1WI、T2WI、T2-FLAIR、DWI。利用全自动定量分析软件对扫描后的头颅MRI进行分析，可以定量地评价白质病变的严重程度。我国既往有报道应用FizHughNagumo弥散反应模式进行白质容积的定量分析，结果客观、可靠，在临床也可以广泛应用。
脑微出血CMB在GRE-T2*WI或SWI上表现为小圆形或卵圆形、边界清楚、均质性、信号缺失灶，直径2~5mm，最大不超过10mm，病灶为脑实质围绕，GRE-T2*WI序列上显示高光溢出效应，即GRET2*WI影像学上显示的微量出血面积应比实际含铁血黄素沉着面积大，相应部位的T1WI、T2WI上没有显示出高信号，GRE-T2*WI显示病灶较病理或T2WI显示的病灶体积更大。
MRI阅片时，需要注意CMB的数量、解剖分布。通常划分为幕下(脑干、小脑)、深部(基底节、丘脑、内囊、外囊、胼胝体、深部和脑室周围白质)以及脑叶(额叶、顶叶、颞叶、枕叶及岛叶)分布。常用的直观定量CMB的方法包括微出血解剖评分量表和观察者脑微出血评分量表。计算机自动分析可以缩短评估时间和减少个体间的评估差异。我国有基于随机森林分类器的CMB识别软件，通过对T2图像中限定在脑实质区域内的低信号进行分类识别可以完成CMB检测，达到较为理想的敏感度和特异度水平。
03
无症状性脑血管病的发病机制
SCVD的发病机制目前仍未完全阐明，通常认为多种机制单独或协同参与。其危险因素与症状性脑卒中相似，包括最为明确的年龄和高血压，以及糖尿病、吸烟、酗酒、高胆固醇血症、脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)史等。一方面，各种危险因素导致脑小血管壁的血管中层平滑肌细胞丢失、纤维素-玻璃透明样物质沉积，进而导致管壁增厚、管腔狭窄，引起脑血流减少及血管自动调节机制受损，长期慢性弥漫性缺血引起小胶质细胞和星形胶质细胞活化增生、少突胶质细胞减少及免疫炎症介质释放，加上细胞内钙超负荷，最终导致神经轴突髓鞘脱失，WMH形成；局部急性严重缺血导致完全性SBI。另一方面，管壁结构破坏、微动脉瘤形成，最终导致血管破裂形成CMB。无症状性皮质梗死或大的皮质下梗死也可能由脑栓塞引起，栓子可能为心源性胆固醇、血小板-纤维蛋白原复合物、钙盐或其他栓子。此外，血脑屏障破坏、炎性反应、内皮功能障碍、高同型半胱氨酸血症、某些遗传性因素如甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、脂蛋白a和载脂蛋白E的基因变异等亦可能参与其中。
04
无症状性脑血管病患者的临床评估
无症状性脑梗死患者的临床评估AHA/ASA声明提出，SBI与症状性脑卒中的病理改变相同，因而也需要进行缺血性脑卒中的一级或二级预防。所有SBI患者应进行常见血管危险因素评估，包括高血压、糖尿病、高脂血症及吸烟等，并通过脉搏评估及心电图检查筛查心房颤动(AF)。对于栓塞样梗死患者，可考虑长程心电监护以确定是否存在AF，进行超声心动图检查识别心脏栓子源。颈动脉供血区SBI患者可行无创颈动脉成像以确定是否存在颈动脉狭窄。脑小血管病的单基因遗传性病因十分罕见，故不必进行常规基因检测，只有年轻患者存在腔隙和广泛WMH且缺乏典型血管危险因素时，才考虑进行基因检测。
可能为血管起源的脑白质高信号患者的临床评估中老年人发现脑部少量散在的WMH很常见，无需接受其他检查，但与年龄不相称的WMH与脑卒中的发生风险增加密切相关，因此，对于开始融合或融合性的WMH患者(脑室旁或皮质下Fazekas评分为2分或3分)需进行常见血管危险因素的评估，并筛查AF。无需对近端栓塞源进行检查，包括颈动脉成像和超声心动图，也无需常规基因检测。
脑微出血患者的临床评估对于CMB患者，建议进行脑出血的常见危险因素尤其是高血压评估。对于较大的CMB(直径＞10mm)，建议通过CT或MR血管造影、增强CT或MRI等评估潜在的结构病变，包括动脉瘤、血管畸形和肿瘤等。
05
无症状性脑血管病患者的脑卒中预防
无症状性脑梗死患者的脑卒中预防欧美4项平均随访3~15年的临床研究报道显示，对于SBI患者，增龄是其新发症状性脑卒中的独立预测因子；控制年龄、性别、血管危险因素后，各项研究均提示SBI是脑卒中的独立预测因子；SBI的存在可增加未来脑卒中发生风险(增加2倍)，基线状态SBI病灶数量越多，随后发生症状性脑卒中的风险越高，且多为缺血性脑卒中(81%~89%)。欧洲心房颤动试验(EAFT)显示，SBI的存在与总体血管事件，尤其是复发性脑卒中的发生风险增加相关。但脑卒中二级预防有效性研究(PRoFESS)影像学子研究中，平均随访期仅为2.5年，未能显示SBI是复发性脑卒中、其他血管事件或更高死亡率的独立危险因素。正在进行的阿司匹林和其他脑卒中预防研究有可能拓展对SBI预防的认识。
关于SBI患者症状性脑卒中的预防仍缺乏来自临床的随机对照研究(RCT)资料，虽然一些观察性研究收集了较多相关信息，但依旧无法提供可以指引临床医生的高级别证据。版AHA/ASA声明则建议遵循年AHA脑卒中一级预防指南中所推荐的系统性识别和治疗脑卒中高危人群的相关风险原则，依照AHA/ASA脑卒中和TIA患者脑卒中预防指南来预防无TIA或症状性脑卒中史的SBI患者发生症状性脑卒中。阿司匹林或其他抗血栓治疗预防SBI患者症状性脑卒中或复发性SBI的有效性尚未得到证实，故应仔细询问SBI患者的既往TIA或脑卒中症状史。已证实一般人群和无症状颈动脉狭窄患者中，即使已知的血管危险因素得到控制，SBI也预示着未来症状性脑卒中的发生风险增加，因此在做出有关他汀类药物治疗获益的决定、AF患者的抗血栓治疗选择、无症状颈动脉狭窄患者的血运重建治疗或高血压治疗时，应当考虑相关影响因素。但现行的脑卒中风险预测工具，例如用于确定他汀类药物治疗的汇集队列方程或用于AF患者抗栓治疗的CHA2DS2-VASc评分，均不包含影像学信息。因而诸如判断SBI存在情况能否提高症状性脑卒中风险的预测能力，伴或不伴SBI的患者中无症状性颈动脉狭窄血运重建术的获益是否存在差异以及在决定血压目标时SBI是否应被视为等同于症状性脑卒中等问题均未得到证实。未来需要更多研究来确定SBI在一般人群中预测各种心脑血管事件(而不仅是脑卒中)风险的参考价值。
可能为血管起源的脑白质高信号患者的脑卒中预防WMH与脑卒中、认知功能障碍、抑郁和步态障碍等相关。对6项研究进行的荟萃分析显示，WMH与脑卒中发生风险显著相关。普通人群中，即使在控制已知的血管危险因素后，更高的WMH负荷仍预示着随后症状性脑卒中的发生风险增加，但WMH并未被整合入现行的诸如AHA/ACC心血管风险计算器或CHA2DS2-VASc评分预测AF患者缺血性脑卒中风险等临床风险预测工具中。
WMH与血管危险因素和症状性脑卒中的相关性分析提示，WMH可作为脑小血管病的替代指标，尚未证实在脑卒中预防策略方面WMH等同于症状性脑卒中。对于WMH负荷增高但无血管性事件史的患者，建议遵循AHA/ASA脑卒中预防指南预防WMH患者发生症状性脑卒中。
阿司匹林或其他抗血栓药物治疗预防WMH患者症状性脑卒中的有效性尚未得到证实，因此仍需考虑存在WMH时治疗的潜在危害。脑卒中一级预防研究未提供WMH负荷相关潜在危害的数据，但二级预防研究的事后分析数据显示，WMH患者接受抗血栓药物治疗时颅内出血(ICH)的发生风险增高。因此，使用这些药物时必须谨慎，在仅有WMH而缺乏其他血管危险因素时，不建议启动抗栓治疗来预防脑卒中；但当有指南明确规定的适应证时，也不能因为存在WMH而不予抗血栓药物。未来需要更多的数据来确定基线WMH和脑卒中发生风险之间的联系，以及WMH进展的减缓程度与脑卒中风险和认知损害等临床影响之间的关系。
脑微出血患者的脑卒中防控相关问题
抗凝药物和其他药物治疗AHA/ASA指南推荐维生素K拮抗剂华法林或新型口服抗凝剂(NOAC)达比加群酯、阿哌沙班、利伐沙班及依度沙班可用于非瓣膜性AF(NVAF)患者的脑卒中一级预防，以及TIA或脑卒中后的二级预防。抗凝治疗的主要风险是ICH，尚无研究确定存在CMB的NVAF患者ICH的风险是否足以抵消抗凝药物的获益。一项研究表明，CMB与脑卒中的发生风险增加相关，缺血性脑卒中发生概率大于出血性脑卒中，且其风险的增加不依赖于SBI和WMH。目前的数据并不足以表明CMB(既往无脑出血史)与出血性脑卒中高发风险相关，从而足以推翻原本符合适应证的NVAF患者接受抗凝治疗的临床决策。根据现有的脑卒中一级或二级预防指南，在启动抗栓治疗前无需对CMB进行常规MRI筛查；即使检测到微出血，仍建议对符合抗凝治疗适应证的NVAF患者使用抗凝药物；对于符合抗凝治疗指征，但根据CMB数量或部位预计ICH可能发生风险很高的NVAF患者，给予NOAC治疗；也可考虑应用经皮左心耳封堵术替代华法林抗凝治疗。最近一项荟萃分析纳入8项对急性缺血性脑卒中合并AF且进行基线MRI检查的患者进行的队列研究，累计例患者长期口服抗凝药物治疗，经过6月以上的随访发现，CMB病灶≥5个以上者与将来ICH风险增高相关，CMB与复发性缺血性脑卒中无关。若该结果能被确认，可以协助抗凝决策。
自发性出血性脑卒中治疗指南中针对出血性脑卒中预防脑出血复发的其他意见也适用于CMB患者，包括血压控制以及不限制使用他汀类药物。CMB患者缺血性脑卒中的发生风险同样会增高，故版AHA/ASA声明建议遵循AHA/ASA脑卒中一级预防指南来预防症状性脑卒中，对仅存在CMB而不伴其他相关危险因素者，不必启动抗血小板或他汀类药物治疗以预防脑卒中。
急性缺血性脑卒中静脉溶栓和再灌注治疗的安全性已证实急性缺血性脑卒中患者通过组织型纤溶酶原激活剂(tPA)静脉溶栓及血管内治疗获益，但可能引起ICH。荟萃分析发现，CMB的存在与静脉溶栓后症状性ICH(sICH)的风险增加相关，存在≥1个CMB病灶的患者静脉溶栓后出现sICH的风险增高约1倍。但最近发现，校正其他预测因素后，CMB负荷并不能预测缺血性脑卒中静脉溶栓后sICH或3个月不良预后。
血管内取栓治疗是另一种急性缺血性脑卒中的治疗方法，但单独动脉取栓治疗或动静脉联合治疗的患者sICH发生率同样较高，提示，避免静脉溶栓并不能消除再灌注治疗后sICH的发生风险。研究发现，急性缺血性脑卒中取栓治疗的患者基线状态下的CMB不能预测脑实质血肿形成或出院时的预后。没有足够的证据阐明基线期CMB存在与否与动脉内取栓患者sICH的发生或预后不良之间的关联，或ICH风险的增加是否超过已知的溶栓治疗后的显著获益，建议遵循AHA/ASA急性缺血性脑卒中静脉溶栓的推荐意见，对伴有≥1个CMB病灶的患者进行tPA静脉溶栓治疗。
06
结语与展望
SCVD是老年人群中存在的一个非常普遍的问题。SBI最常在影像学检查时被偶然发现，及早治疗及干预可使SCVD患者获益，但若过多检查或治疗也有潜在风险，并会增加患者经济负担，故不建议进行群体筛查。但SCVD的检出可能对于症状性脑卒中的治疗等其他临床情况下具有特殊意义，如临床上对于脑MRI发现CMB的缺血性脑卒中患者抗凝治疗安全性的。对于常规检查中偶然发现的SCVD的临床意义以及如何管理仍缺乏共识，使用放射学家和非放射学家都能理解的一致性术语出具准确可信的放射学报告是识别SCVD患者并妥当管理的基础。
SBI和广泛WMH患者症状性脑卒中的发生风险增加，SBI与无症状性颈动脉病变或AF患者缺血性脑卒中的风险增加相关，应遵循指南进行症状性脑卒中预防。但包括使用阿司匹林在内的特定风险降低策略的效应尚未获得RCT证实。SBI或WMH似乎可改善缺血性脑卒中的风险预测，但尚需进行纵向研究确定何种程度的SBI和WMH可以改善未来脑卒中风险的预测。存在CMB的急性缺血性脑卒中患者接受溶栓治疗时，发生症状性ICH的风险有所增加，CMB患者抗凝治疗的安全性也颇受争议，现有证据提示，符合适应证的NVAF患者发生ICH的风险不足以超过抗凝治疗后的获益，符合溶栓指征的急性缺血性脑卒中患者不应因存在CMB而拒绝tPA溶栓治疗。
目前尚无专门针对SCVD患者的RCT。因发生脑卒中的绝对风险相当低，因此预防性RCT需要巨大的样本量来捕捉到足够多的症状性脑卒中事件；SBI患者的筛查和招募也存在挑战，通过MRI进行大范围的样本筛查既耗费物资又无法达到预期样本数量，而根据临床指征筛查确定受试者可能因筛查的临床指征不同形成异质性群体。即使没有专门的RCT，也能从其他包含基线SCVD神经影像学评估的RCT和队列研究中得到有意义的新信息，包括更好地量化SCVD患者症状性脑卒中的发生风险、SBI与WMH负荷与脑卒中风险之间的关联、预测接受抗凝治疗或因急性缺血性脑卒中接受静脉溶栓或动脉取栓治疗的CMB患者ICH的发生率以及确定预防策略在SCVD患者中是否有效等。随访时采用MRI的亚研究也可以对发作性SBI、CMB和WMH进展的危险因素及治疗效应提供有价值的信息。
来源：世界临床药物，年第39卷第3期
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