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药物难治性癫痫约占癫痫病人的30%左右，发作控制不佳给患者和家属带来巨大的痛苦，严重影响患者的生活质量。那么药物难治性癫痫如何定义？如何早期识别药物难治性癫痫？难治性癫痫的常见病因又是什么？如何进行治疗？带着这些让人头疼的问题，我们深入的了解一下——难治性癫痫。
药物难治性癫痫占癫痫人群的30%到40%左右，严重影响患者的就业、心理、生活以及儿童生长发育，而且药物难治性癫痫患者发生意外死亡的风险明显高于其他癫痫的患者。在药物治疗中，研究显示首选单药治疗无发作率47%，次选单药治疗无发作率13%，三选单药治疗无发作率1%，合并用药3%，尝试所有用药方案未达到无发作36%。因此，药物难治性癫痫依旧面临巨大的挑战。
药物难治性癫痫定义
年国际抗癫痫联盟（ILAE）发表了药物难治性癫痫的定义，并建议此类患者需转到具有一定经验的癫痫专业机构或癫痫专科医师处进一步检查评估、确认诊断，如诊为药物难治性癫痫，需根据病因、发作类型、综合征等确定其处理原则，并将病人纳入“评估-治疗-随访-再评估-再治疗-再随访”的动态管理和治疗中。
ILAE定义药物难治性癫痫是指经过两种选择正确且能耐受的抗癫痫药物（单药或联合用药）治疗，仍未能达到持续无发作。强调“正规”应用药物，选药正确，剂量足够，治疗时间足够长，如果因为不能耐受药物副作用，在未达到药物有效治疗浓度之前而停用，不能视为正规应用。如果应用两种药物治疗失败，再应用第三种药物治疗成功的几率只有4%-10%。而且，在治疗过程中出现任何形式的发作（包括先兆），或因睡眠剥夺、月经、发热等因素诱发的癫痫，均应视为“未能有效控制”，一般认为治疗前最长发作间期时长的三倍时间，或12个月无发作（取时间更长的一项作为标准）。
诊断中需排出假性“难治性癫痫（Pseudointractability）
在诊断药物难治性癫痫须重新详细询问病史、用药史，重新判读脑电图，以排除是否为假性“难治性癫痫”。对癫痫发作频繁，药物控制不佳者，应进行重新判断是癫痫发作,还是非癫痫性发作事件(如心因性发作、睡眠障碍、运动障碍性疾病、晕厥、短暂性脑缺血发作、心律失常、代谢紊乱等）,或者癫痫发作合并心因性发作，查找病因及诱发因素以及重新确定癫痫发作类型或癫痫综合征。
对癫痫发作频繁，药物控制不佳者，应进行治疗史的系统回顾,包括AEDs种类、剂量、副作用以及血药浓度等，是否有使用AEDs不当，如卡马西平/奥卡西平用于治疗失神及肌阵挛发作（可使发作增加），了解患者的依从性，是否有服药不规律、酗酒、熬夜等。
在药物难治性癫痫的处理原则中，需注意以下事项：
1.重新评估癫痫的诊断（综合征诊断），排除非癫痫发作事件；
2.排除假性药物难治性癫痫的可能，确认药物难治性癫痫的诊断；
3.进一步查找引起药物难治性癫痫的病因；
4.评估患者的认知、心理和社会功能损害程度，如是否存在记忆力减退、药物严重副作用和焦虑、抑郁、精神障碍等共患病，儿童患者评估发作对患儿智力和生长发育等方面的影响；
5.有局部结构性病灶，可能实施切除性手术的患者，需进一步评估致痫灶与功能区的关系，判断切除性手术的风险效益；
6.根据评估结果，综合考虑各种治疗方法的疗效、不良反应、风险、花费等，制定治疗方案；
7.制定随访计划，定期评估治疗效果；
8.确定是否需要再次评估和再次确定治疗方案。
药物难治性癫痫的早期识别很重要
对于药物难治性癫痫来说，早期识别的意义：
1.有利于尽早转入综合性癫痫中心进行评估，选择合适的治疗；
2.有利于早期对病人及家属进行相关知识的宣教和准备：如病人可能会出现的羞耻感、情绪障碍、行为问题、学习障碍、SUDEP等；
3.有利于患者及家属尽早了解和考虑的除药物治疗外的多种治疗方法，改善患者的预后。
从诊断一开始就可能是难治性癫痫，而不是随病情演变发展而来。易发展为难治性癫痫危险因素有初始抗癫痫药物治疗效果差，年龄依赖性癫痫性脑病，在癫痫诊断和治疗前存在频繁发作，出现过癫痫持续状态，海马硬化、皮层发育异常、肿瘤、外伤性软化灶、双重病理等明确的病因，复杂部分性发作。
药物难治性癫痫常见病因有结构性异常，代谢性，遗传性和炎症性/感染性/自身免疫性。随着核磁共振等影像学技术的发展，越来越多的隐源性癫痫被发现存在局灶性的脑结构异常。症状性或隐源性癫痫药物治疗控制不佳的比率为40%，而特发性癫痫只有26%。
药物难治性癫痫的具体评估方法
一，详细询问病史：症状（先兆，症状学演变、发作频率、是否有诱因，是否有定侧及定位线索）。用药史（种类、剂量、疗程、是否正确选药、患者服药依从性等）。出生史，家族史，热性惊厥史，外伤史，中枢神经系统感染史、生长发育史、睡眠情况、情绪性格、不良生活习惯（熬夜、酗酒等）及其他系统疾病史等。
二，神经系统检查和其他系统体格检查。实验室检查包括药物难治性癫痫的病因学诊断应包括遗传、代谢、免疫/炎症等方面的相关检查。建议有条件时行长程视频脑电图监测，必要时行发作期脑电监测。
三，影像学检查。首选高分辨率核磁共振检查，包括T1，T2,flair等序列，轴位、冠状位、海马成像等，必要时需行薄层扫描。怀疑伴钙化的病变（如结节硬化的室管膜下结节和胚胎发育不良性神经上皮瘤常伴有钙化）可加用CT扫描。约有1/3的药物难治性部分性癫痫患者，在核磁共振扫描上不能发现病灶（MRI-negative)，需要依靠PET等功能影像及影像后处理方法。
药物难治性癫痫的治疗措施
药物难治性癫痫的治疗措施包括切除性的外科手术治疗，姑息性的外科手术治疗，神经调控，生酮饮食疗法，进一步抗癫痫药物治疗，皮质类固醇激素以及其他，如静脉应用免疫球蛋白治疗。
切除性的外科手术治疗是基于对致痫区和功能区的全面评估，有明确结构异常手术效果较好，如海马硬化的颞叶癫痫/局灶性皮层发育不良/发育性肿瘤等。目前仍面临问题，比如手术延迟，早期末未表现出难治性，影像学的困境，对手术治疗的恐惧。
姑息性手术治疗是以阻断放电的传播为目的，包括胼胝体切开和多点软膜下横切。胼胝体切开是以强直发作/失张力发作为主的全面性癫痫。多点软膜下横切是致痫区位于功能区。
生酮饮食疗法。发表于年Lancet上一篇研究显示，1年的生酮饮食治疗可以使50%的难治性癫痫儿童发作减少50%以上（ClassII）。此方法对一些癫痫性脑病可以使发作减少，从而改善发育。缺点是依从性，成人难以坚持。
神经调控治疗包括迷走神经刺激术，脑深部电刺激DBS和经颅磁刺激TMS。神经调控的优势有有效性（难以接受切除性手术治疗的病人），安全性好，整体不良反应较小和多数对情绪和认知的正面影响。
在药物治疗过程中，药物难治性癫痫的治疗选择应根据诊断、预后、治疗效果、治疗风险和花费等进行综合评价。对于治疗效果不佳者应到综合性癫痫中心评估-治疗-随访-再次评估-再次治疗-随访的动态治疗和管理中，应尽早取得家属的知情和配合。皮质类固醇激素适用于某些以睡眠中电持续状态为特征的癫痫综合征。以及其他如静脉应用免疫球蛋白治疗。
综上所述，药物难治性癫痫的正确诊断、评估、治疗越来越受到重视。药物难治性癫痫的诊治需临床医师具备癫痫诊断、综合征诊断、药物、手术、解剖、影像、病理等多方面知识。药物难治性癫痫的外科治疗发展迅速，但是需要儿科、神经内科、神经外科等多学科协作。
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