作者：周腾飞朱良付李天晓
单位：医院
卒中是导致人类残疾和死亡的主要原因之一，其中绝大部分是缺血性卒中，重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓是目前国内外指南一致推荐的急性缺血性卒中最佳治疗方案，可以显著降低卒中患者的致残率及死亡率，大大改善生存者的生活质量。由于静脉溶栓有着严格的适应证及治疗时间窗，在临床上仅少部分患者可以接受静脉溶栓治疗，在我国只有1.6%的患者能够接受rt-PA静脉溶栓治疗，即使在发达国家，接受静脉溶栓的比例也不到10%。另外，实行静脉溶栓的患者，闭塞血管的再通率较低，特别是对于颅内近端大血管闭塞患者再通率更低，仍然存在较高的致残率、致死率。血管内治疗技术的发展为急性缺血性卒中患者闭塞血管的再通开辟了新的途径，随着新的血管内治疗器械相继应用于临床，闭塞血管的开通效率得到大大提高，急性缺血性卒中血管内治疗显示了良好的应用前景。
一、动脉内溶栓治疗
对于伴有颅内近端大血管闭塞特别是闭塞段较长的急性缺血性卒中患者，静脉溶栓效果不佳，动脉溶栓可以利用同轴微导管将溶栓药物直接释放到栓子内部或其远端，以较少的溶栓药物达到更好的溶栓效果，大大提高了血管再通率，降低了全身出血并发症，同时延长了溶栓时间窗。另外，动脉溶栓可明确栓子部位，对溶栓过程实现全程监视，评价溶栓效果，对术中栓子脱落等并发症可及时处理，动脉溶栓也为某些有静脉溶栓禁忌证的患者提供了一种有效的治疗方式。
急性缺血性卒中动脉溶栓的证据主要来自2个随机试验，PROACT-II（PROlyseinAcuteCerebralThromboembolismII）试验和MELT（theMiddlecerebralarteryEmbolismLocalfibrinolyticinterventionTrial）试验。前瞻性多中心随机对照临床试验PROACT-II研究结果显示，采用溶栓药物重组前尿激酶原（Pro-UK）对发病6h以内的大脑中动脉闭塞患者进行动脉内溶栓治疗，其动脉溶栓组再通率、预后良好[90d改良Rankin量表（mRS）评分≤2]率、症状性颅内出血率分别为66%、40%、10%，而对照组分别为18%、25%、2%，动脉溶栓组显示了较高的血管再通率和良好预后，但两组3个月死亡率相当。MELT试验比较了发病6h内动脉内尿激酶溶栓治疗的疗效，试验进行时因为日本批准了急性缺血性卒中使用静脉rt-PA溶栓治疗而提前终止，终止时主要终点（90dmRS评分≤2）尿激酶组优于对照组（49.1%vs36.8%），次要终点（mRS评分0~1分）尿激酶组为42.1%，对照组为22.8%（P=0.），两组的颅内出血率分别为9%、2%。MELT试验总体治疗效果与PROACT-II试验相当（表1），两个临床试验都证明，动脉内溶栓虽然增加了血管的开通率，但最终并没有取得明显优于静脉溶栓的效果，原因可能是由于动脉内溶栓操作带来较高的出血并发症以及手术操作延误的时间抵消了高血管开通率带来的额外收益。
表1关于动脉溶栓（前2项）、机械取栓（后3项）疗效和安全性的早期临床试验对比
注：IA-UK：经动脉尿激酶溶栓；IV-rtPA：经静脉rt-PA溶栓；EVT：血管内治疗；标准治疗：标准药物治疗或（和）联合静脉溶栓治疗；mRS：改良Rankin分级；CTA：CT血管成像；sICH：症状性颅内出血；PROACT-II：ProlyseinAcuteCerebralThromboembolismII；MELT：TheMiddleCerebralArteryEmbolismLocalFibrinolyticInterventionTrial；SYNTHESISExpansion：ARandomizedControlledTrialonIntra-ArterialVersusIntravenousThrombolysisinAcuteIschemicStroke；MRRESCUE：MechanicalRetrievalandRecanalizationofStrokeClotsUsingEmbolectomy；IMSIII：InterventionalManagementStudyIII
二、动静脉联合溶栓
急性缺血性卒中患者预后与闭塞血管及时再通有很大关系，单纯的静脉溶栓可以实现快速溶栓，但其血管再通率不高，对大血管闭塞及血栓负荷量较大时效果更差，动脉溶栓较单纯的静脉溶栓有着更高的血管再通率，但难以到达血管远端特别是三四级血管，因此，联合动脉溶栓和静脉溶栓可以综合两者的优势，更好地实现血管再通。EMS（EmergencyManagementofStroke，EMS）试验是一项比较动静脉联合溶栓与单纯静脉溶栓疗效的前瞻性随机双盲对照试验，时间窗设定在3h，结果显示联合溶栓组较对照组有较高的血管再通率，但最终两组神经功能预后并无显著性差异。前期IMSI（InterventionalManagementStudyI）试验采用动静脉联合溶栓与NINDS（NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke，NINDS）试验结果对比，结果显示患者临床预后明显优于NINDS试验中的安慰剂对照组，3个月良好预后（mRS≤2）率分别43%、28%，但与对照组相比有较高的出血率（分别为6.3%、1.0%），IMS-I试验与NINDS试验中静脉溶栓组效果相当。在IMS-II试验中，显示出与IMS-I相似的试验结果。
三、机械开通治疗
机械开通是指利用血管内机械开通装置对急性脑梗死患者病变血管的快速开通，实现缺血组织再灌注，从而挽救缺血脑组织，改善患者临床转归。机械开通通常包括以下几种方式：
1．机械碎栓是指利用微导丝与微导管推拉、切割作用粉碎血栓组织，常常辅以动脉内溶栓可达到更好的效果，机械碎栓装置简单、操作方便，是快速实现血管再通的重要方法。单纯的机械碎栓效果有限，易造成栓子脱落造成远端及穿支血管栓塞，临床上机械碎栓通常作为机械取栓的辅助治疗方式。
2．机械取栓是指利用取栓装置将闭塞血管内血栓取出使血管再通的方法，与静脉溶栓、动脉溶栓相比，机械取栓进一步提高了血管再通率。在一项使用Merci取栓装置治疗急性脑梗死患者的试验中，单纯使用Merci装置组的例患者，其血管再通率达到了60%；而在Multi-Merci试验治疗组（IV或IA-rtPA联合Merci机械取栓治疗）的例患者其血管再通率达到了68%。在一项纳入例患者使用Penumbra血栓抽吸装置的试验中，患者的血管再通率、90d良好预后率（mRS≤2）分别为81.6%、25%。在使用新型可回收支架Solitaire治疗急性颅内血管闭塞的临床研究中，共入组56例发病8h内前循环急性闭塞的卒中患者，结果显示使用Solitaire取栓装置的血管再通率为89%，90d良好预后（mRS≤2）率为46%。在随机对照SWIFT试验中，相同条件下比较新一代Solitaire可回收支架取栓装置与Merci取栓系统的再通疗效，结果显示Solitaire组成功再通率为61%，Merci组为24%，90d预后神经功能评价良好率（mRS≤2）分别为58%和33%，这项试验因为Merci装置较高的致残率提前终止。TREVO2试验使用TREVO可回收支架取栓装置治疗急性缺血性卒中患者的再通率和良好预后（90dmRS≤2）分别达到86%、40%，优于使用第一代Merci取栓装置组的60%、22%，而症状性出血率和死亡率无统计学差异。
3．血管成形术（球囊扩张术、支架成形术）越来越多地应用于急性期血管成形恢复血流，特别是针对由动脉粥样硬化、夹层以及病变血管合并串联性闭塞导致的急性脑梗死患者。Levy等进行的SARIS（Stent-AssistedRecanalizationinacuteIschemicStroke，SARIS）研究是一项非随机单中心急性缺血性卒中支架辅助的血管再通研究，纳入20例急性缺血性卒中患者，针对责任血管置入支架治疗，研究结果显示支架置入对于血流及时恢复有效，具有开通率高、开通时间短、操作简单等优点。急性球囊扩张术和支架置入术也存在潜在的弊端，如球囊扩张过程中容易发生血管痉挛，支架置入可能引起支架内血栓形成及迟发性支架内再狭窄，其高灌注风险较高，出血转换风险尚不明确等。另外，支架置入患者需长期服用抗血小板药物。
四、多模式联合治疗
对于静脉内溶栓效果较差时，可以使用血管内治疗作为补救性治疗措施，而使用一种血管内治疗方式效果不佳的患者，可以联合其他血管内治疗方式，血管内治疗可以使用机械碎栓、机械取栓等多种方式联合治疗。机械取栓后残余狭窄依然较重时，可以继续使用血管内支架成形术，对于串联闭塞患者，常常采用血管成形术解除近端狭窄，然后再进行远端闭塞血管的开通，对于夹层导致的急性卒中患者，也常常使用支架取栓和支架置入相结合的方式治疗。
五、早期三大试验SYNTHESISExpansion、MRRESCUE、IMSIII
早期发表的比较血管内治疗和静脉溶栓治疗的3项大型随机试验（表1），分别是IMSIII、SYNTHESISExpansion、MRRESCUE试验。SYNTHESISExpansion试验，对发病4.5h以内例急性脑梗死患者随机实施血管内介入治疗或静脉rt-PA溶栓，血管内介入治疗组从发病至开始治疗的中位时间是3.75h，静脉rt-PA治疗组为2.75h，3个月后血管内治疗组与静脉溶栓组的90d良好预后（mRS评分≤1）分别为30.4%、34.8%，两组在症状性颅内出血率及其他严重并发症和病死率方面也没有显著差异，最终结果表明血管内治疗并不优于静脉溶栓治疗。MRRESCUE是一项基于多模式影像学下利用机械取栓装置和标准内科治疗急性脑梗死患者的多中心大型临床试验，研究者共纳入例发病8h内前循环大血管闭塞患者，治疗组使用Merci取栓器或Penumbra吸栓装置进行机械取栓，对照组接受标准内科治疗，结果未能证实多模式影像学上存在不匹配半暗带的急性缺血性卒中患者更能从血管内治疗中获益，也未能证明血管内治疗优于标准内科治疗。IMSIII试验旨在比较静脉溶栓联合血管内治疗与单纯静脉溶栓治疗的疗效和安全性，试验分为联合治疗组与单纯静脉溶栓组，结果显示两组90d良好预后（mRS≤2）分别为40.8%、38.7%，早期症状性颅内出血分别为6.2%、5.9%，差异均没有统计学意义，虽然在血管开通率上优于单纯静脉溶栓组，但联合治疗组并没有取得更好的预后转归，该试验因中期分析显示不同治疗组之间产生预期显著性临床差异的可能性很小而终止。
六、近期5项大型试验
前期试验并没有证实血管内治疗优于标准静脉内药物溶栓治疗的效果，然而在年世界卒中大会（WSO）上公布结果的MRCLEAN、年国际卒中大会上（ISC）报道的EXTEND-IA、ESCAPE、SWIFTPRIME以及年欧洲卒中大会（ESOC）公布的REVASCAT试验均无一例外地显示了血管内治疗期盼已久的阳性结果（表2）。
1．MRCLEAN（MulticenterRandomizedClinicaltrialsofEndovasculartreatmentofAcuteischemicstrokeintheNetherlands，MRCLEAN）：荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机临床试验MRCLEAN试验是第一个显示出血管内治疗相比标准内科治疗有显著获益的前瞻性多中心随机对照研究。共纳入例卒中发病6h内CT血管成像（CTA）证实有前循环大血管闭塞且美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）≥2分的急性缺血性卒中患者，评估血管内治疗联合标准治疗（包括rt-PA）较单纯标准治疗对发病6h内的急性前循环近端大动脉闭塞患者是否更有效。实验组采用血管内治疗（动脉内溶栓、机械开通或二者皆有）联合标准治疗，对照组采用标准治疗方式，主要终点为90dmRS。例随机分到联合治疗组，例随机分到对照组，血管内治疗组97%使用支架取栓（但无1例放置支架），两组近90%患者均经过静脉溶栓治疗，且平均在发病1h内成功实施。结果显示两组24h血管再通率分别为75.4%、32.9%，两组90d良好预后（mRS≤2）率分别为32.6%、19.1%，两组在3个月病死率和严重不良事件方面没有显示出显著统计学差异。亚组分析证实，对于80岁的患者行血管内治疗依然有效，对于颈内动脉颅外动脉闭塞患者也取得了积极的效果，而对于存在大梗死灶（ASPECTS评分≤5）的患者，血管内治疗没有明显的疗效。和其他试验相比，本试验纳入范围较广，在患者年龄、卒中严重程度方面要求较低，联合治疗组中81.5%的患者采用了可回收支架治疗。MRCLEAN试验成功证实了血管内治疗的疗效，是与CTA筛选患者、新一代可回收支架的使用分不开的。
表2近期5项大型血管内治疗阳性结果的试验对比
注：IV-rtPA：经静脉rt-PA溶栓；EVT：血管内治疗；标准治疗：标准药物治疗或（和）联合静脉溶栓治疗；mRS：改良Rankin分级；CTA：CT血管成像；
CTP：CT灌注成像；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；sICH：症状性颅内出血
2．ESCAPE（EndovasculartreatmentforSmallCoreandAnteriorcirculationProximalocclusionwithEmphasisonminimizingCTtorecanalizationtimes，ESCAPE）：前循环近端闭塞小病灶性卒中的血管内治疗并强调最短化CT扫描至再通时间临床试验。
ESCAPE试验是一项来自加拿大的前瞻性随机对照研究，是第一个证明急性期血管再通治疗可降低卒中患者病死率的随机对照试验。纳入发病12h内例前循环大动脉闭塞的急性卒中患者，后因中期分析显示血管内治疗明显获益而提前结束。入组患者随机分配至标准内科治疗联合血管内治疗组或标准内科治疗组，血管内治疗没有限定特定的治疗方案，但86%的患者使用支架机械取栓。入组前，NIHSS评分5分，经CTA确定颈动脉T型或大脑中动脉（M1或大的M2节段）闭塞，多模式CTA显示良好的侧支代偿。如果患者适合，入组前可给予静脉注射rt-PA溶栓，从发病到静脉溶栓的中位时间为min，CT到股动脉穿刺时间的中位数是51min，主要终点为90dmRS。
结果显示联合治疗组和标准内科治疗组90d良好预后（mRS≤2）率分别为53.0%、29.3%（P0.），两组患者症状性颅内出血发生率没有显著差异。需要指出的是，此试验虽然发病时间纳入范围延长到12h，但仅49（15.5%）的患者发病时间6h。另外，入组患者经过严格的影像学筛选，排除大梗塞灶（ASPECT≤5）以及侧支循环较差的患者，这是试验取得阳性结果的重要原因。ESCAPE试验更注重缩短治疗过程延误时间，对于使用静脉溶栓治疗的患者，溶栓后没有等到患者神经症状改善就立即进行血管内开通治疗，保证CT扫描至穿刺时间在60min内完成，CT扫描至第一次血管再通时间平均为84min，快速流畅的院内救治流程大大缩短了患者院内延误时间，不仅改善了患者预后，而且降低了患者病死率。另外，本试验亚组分析显示对于血管内治疗80岁的患者依然有效。
3．EXTEND-IA（EXtendingtheTimeforthrombolysisinEmergencyNeurologicalDeficitswithIntra-Arterialtherapy，EXTEND-IA）：延长急性神经功能缺损至动脉内溶栓治疗时间的临床试验EXTEND-IA试验是一项来自澳大利亚的前瞻性随机对照研究，是第一个介入组完全使用SolitaireFR的随机对照试验。计划随机入组例症状出现4.5h内的前循环卒中患者，随机分为单纯静脉rt-PA溶栓组和静脉溶栓联合SolitaireFR支架取栓组。所有小于4.5h的患者接受静脉溶栓，CTA、磁共振血管成像（MRA）证实前循环大动脉闭塞、多模式影像提示存在可挽救缺血半暗带且局部缺血中心体积70ml的患者，给予血管内治疗。研究在入组70例患者时由于血管内治疗组明显获益而提前终止，结果显示联合治疗组、静脉溶栓治疗组的血管再通率分别达到90%、34%，早期神经功能改善（NIHSS减少≥8）分别为80%、37%，90d良好预后（mRS≤2）分别为71%、40%，均显示两组差异具显著统计学意义，而两组死亡率和症状性颅内出血率无显著统计学差异。此试验在五个试验中取得了最高占比的90d良好预后（mRS≤2），可能与以下原因有关：入组患者经过多模式影像证实存在可挽救脑组织并排除大面积脑梗死，血管内治疗组在静脉溶栓后立即行取栓治疗，缩短了治疗时间，取栓器材全部使用了新一代可回收支架取栓装置。
4．SWIFTPRIME（Solitaire?WiththeIntentionForThrombectomyasPRIMaryEndovasculartreatmentforacuteischemicstroke，SWIFTPRIME）：Solitaire支架机械取栓作为急性缺血性卒中血管内主要治疗试验SWIFTPRIME试验在美国和欧洲39家医院进行，比较静脉注射rt-PA溶栓与联合Solitaire支架取栓治疗的有效性。纳入患者为18~80岁，mRS评分≤1分，NIHSS评分8~29分的急性缺血性卒中患者。症状出现6h内取栓以及4.5h内静脉溶栓。共纳例发病6h以内并经影像学证实前循环大血管闭塞患者，在分组前均进行静脉溶栓治疗，后随即纳入支架取栓联合静脉溶栓治疗组和单纯静脉溶栓组，联合治疗组和静脉溶栓组90d良好预后（mRS≤2）率分别为60.2%、35.5%，两组颅内症状性出血、病死率差异均无显著统计学意义。
SWIFTPRIME试验有2点需特别指出：（1）患者术前均行血管影像检查证实前循环闭塞，试验纳入了颈内动脉及大脑中动脉M1段闭塞患者，而排除了大部分对静脉溶栓效果较好的大脑中动脉M2段及远端闭塞的患者。在纳入患者前使用灌注成像选择可挽救脑组织的患者，后来使用快速影像排除大面积梗死患者，这使得试验纳入更多患者，同时也减少了治疗时间。（2）试验在进行初次静脉溶栓后进行分组，介入治疗组进行血管内治疗的同时再次静脉使用rt-PA药物进行溶栓治疗，且和静脉溶栓组使用量相等。
5．REVASCAT（RevascularizationwithSolitaireFRdevicevs.bestmedicaltherapyinthetreatmentofacutestrokeduetoanteriorcirculationlargevesselocclusionpresentingwithineight-hoursofsymptomonset，REVASCAT）：西班牙8h内支架取栓与内科治疗随机对照研究REVASCAT试验是一项西班牙8h内取栓的前瞻性多中心随机对照试验，共入组例术前均证实前循环大血管闭塞，并排除大面积脑梗死患者，随机分配至标准治疗联合可回收支架取栓治疗组或标准治疗组，主要终点为90dmRS。结果显示在联合治疗组达到独立功能状态（90dmRS≤2分）的患者比例为43.7%，标准治疗组为28.2%（P0.），而症状性颅内出血率、死亡率在两组之间差异无显著统计学意义。本试验的最大特点是除了纳入进行试验的4个中心的患者之外还纳入了SONIA数据库中行血管内治疗的患者。该试验对于实施静脉内溶栓的患者，30min以后行影像学血管检查观察闭塞血管再通的情况，证实无效后行血管内取栓治疗。因此，相比EXTENDIA、ESCAPE或SWIFTPRIME试验，增加了院内治疗延误时间。
七、总结与展望
短短几年时间，急性缺血性卒中患者的血管内治疗领域发生了翻天覆地的变化，相比传统的静脉溶栓治疗表现了更好的治疗效果，可能与以下原因有关：第一，在筛选患者时多模式影像学的合理利用，实现对患者颅内闭塞血管的检查，评估梗塞灶灌注状态以及患者侧支循环情况，使之更可能在血管内治疗中获益。第二，血管内治疗器材的改进，早期试验使用的多是第一代取栓器材（如Merci和Penumbra），后期试验大部分使用了新型支架取栓装置（如TREVO、Solitaire），这大大提高了取栓成功率，缩短了取栓时间。第三，坚持完善急性缺血性卒中患者救治流程，缩短患者治疗过程中延误时间。这几项试验的发布，使急性卒中患者的救治方式进入了一个新时期，欧洲卒中学会和美国神经外科介入协会以及国内的相关学会组织也相继发布专家共识推荐使用机械取栓治疗发病6h内的急性前循环大血管闭塞性卒中，发病4.5h内可在足量静脉溶栓基础上实施（I级推荐、A级证据）。
未来，随着更多新型取栓器材的研发及投入使用，将进一步提高取栓效率，改善患者预后。院内急诊绿色通道及卒中急救团队的建设将更加优化卒中救治流程，为患者提供更及时有效、更加个体化的治疗，为急性卒中的治疗将带来一场巨大的变革。但同时急性缺血性卒中的血管内治疗依然存在很多问题尚待解决，对如何选择最佳的影像学检查完成患者筛选、如何防止脑缺血组织再灌注损伤以及如何筛选治疗时间窗外可获益的患者等问题，依然需要更多的研究去进一步探索和解答。
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