要点：
脑出血(ICH)的发病率随着年龄的增长而急剧增加，青壮年(50岁)的年发病率为每10万人中5例。
即使在年轻人中，传统的危险因素也是常见的；药物滥用、怀孕和产褥期是青壮年患者特有的危险因素。
在年轻的印度和亚洲人群中，高血压是导致ICH主要原因，而高血压和血管异常在白人人群中同样重要。
年轻人群中ICH的潜在原因很多，需要有系统的诊断研究：将颅内脉管系统成像作为诊断工作的基石。
观察研究证据支持积极治疗年轻患者的ICH，包括降低高血压、手术血肿清除(在选定的病人中)和积极的康复。
青壮年ICH预后不佳：3个月死亡率17%，10年死亡率25%，长期残疾多见。
危险因素和病因
1.危险因素
大量不可改变和可改变的风险因素与ICH有关。其中大部分还没有在年轻患者中得到明确的研究。只有少数病例对照研究专门调查了年轻患者的ICH危险因素。
高乙醇摄入量、高血压、糖尿病、更年期(绝经)、当前吸烟、高酒精摄入量(每日2次(≥2))、高咖啡因饮料摄入量(≥5/d)和药物中的咖啡因高摄入
可卡因滥用、药物滥用......
女性特有危险因素
怀孕和产褥期是年轻人唯一危险因素。高龄产妇、黑人种族、先前存在的高血压、妊娠期高血压、子痫前期、子痫、高凝纤溶状态和吸烟都会独立增加妊娠相关ICH风险。先前存在的脑血管病，子痫和hellp综合征(溶血，肝酶水平升高和血小板计数低)似乎是妊娠相关ICH的主要病因。
遗传危险因素
早期的研究观察到家族性ICH，这部分归因于共同的基因，也部分归因于共同的环境因素(如生活习惯和营养状况)。基因因素在年轻成年人的ICH中所起的作用可能比在老年患者中的作用更大。
多种遗传因素导致个体易患脑出血，包括编码载脂蛋白E(APOE)、胶原-α1(Iv)链(COL4A1)、KRIT1、脑海绵状畸形2蛋白(CCM2)、程序性细胞死亡蛋白10(PDCD10)和淀粉样前体蛋白(APP)等基因的多态性。对家族性脑海绵状血管瘤患者的研究发现，三种基因(KRIT1、CCM2和PDCD10)的变异占本病所有家族病例的85-95%。这些基因产生的蛋白质连接相邻血管细胞并相互作用形成复合体，以加强细胞间相互作用并限制血管渗漏。
ICH的遗传基础还包括增加ICH终生风险的等位基因(例如高血压风险等位基因)和导致单基因疾病(常导致ICH)变异等位基因，如：血友病、遗传性出血性毛细血管扩张症、镰状细胞贫血、vonHippel-Lindau病、Ehler-Danlos综合征、马方综合征、vonWillebrand病、原发性红细胞增多症，Moyamoya病和早发家族性淀粉样血管病变(由APP突变引起)。目前有研究正在调查脑静脉血栓形成的遗传背景。
对亚洲烟雾病患者遗传学研究发现RNF基因突变(c.GA)存在于95%家族型患者和79%散发性疾病患者中，而健康对照个体中只有1.8%。此外，50%的常染色体显性毛细血管畸形-动静脉畸形综合征患者有RASA1基因变异。RASA1编码rasGTP酶激活蛋白1，这是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的抑制调节因子。这一途径参与了重要的细胞功能，包括细胞的生长和分裂(增殖)，似乎对血管系统的正常发育至关重要。在随后的一项研究中，同样的研究人员发现，大多数没有RASA1基因突变的毛细血管畸形-动静脉畸形综合征患者都有EPHB4基因突变。
遗传性出血性毛细血管扩张症是由至少五种不同遗传缺陷引起的常染色体显性遗传疾病；然而大多数患者在ENG(编码内皮因子)或ACVRL11(编码丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶受体R3)中都存在致病性突变，它们都编码与TGF-β信号通路相关蛋白。据报道8个基因(APP、ADA2,COL4A1,COL4A2,GLA,HTRA1,NOTCH3andTREX1)在相当大的ICH或缺血性中风患者群体中与小血管疾病的孟德尔遗传相关，并与适当的对照组进行了比较。研究结果表明，在缺乏综合征疾病特征和家族卒中史的情况下，对小血管疾病孟德尔遗传相关突变的基因筛查并不具有很大的诊断价值。另一项遗传学研究是在ICH或缺血性脑卒中患者中寻找COL4A1,COL4A2,NOTCH3,HTRA1,TREX1andADA2突变，并与对照组进行比较。COL4A2中的单个位点与深部ICH和腔隙性缺血性脑卒中相关，指向涉及脑小血管的共同病理改变。
增加对中风遗传基础的了解将提高我们对疾病机制的理解，即使这些信息与常规的临床实践无关。脑卒中遗传学这一领域很可能在将来对临床实践产生重大影响。然而目前对年轻易患ICH的遗传因素谱系仍然缺乏了解。因此，基因检测在大多数年轻的PICH患者中并不常见。
2.病因
第一个基于病因的ICH分类系统于年发布，包括六大类：结构性病因、药物、淀粉样血管病变、系统性疾病、高血压和不明病因(SMASH-U)。除了帮助确定ICH病因外，SMASH-U类还可以很好地预测预后。虽然SMASH-U分类还没有被专门研究，或确定用于年轻的ICH患者，按SMASH-U系统分类青壮年ICH已知病因见于(表2)。
Box1青壮年脑出血原因分析SMASH-U
Structurallesions
动静脉畸形、动脉瘤(及相关疾病，如纤维肌发育不良、马方综合征、Ehlers–Danlos综合征和多囊肾病)、海绵状血管瘤、静脉血管瘤、硬脑膜动静脉瘘、毛细血管扩张症、烟雾病、中枢神经系统原发性和继发性(转移性)肿瘤、vonHippel–Lindau病、发育性静脉异常、颅内动脉延长扩张症和颅内血管夹层
Medication
抗凝血剂、抗血小板药物、溶栓剂、选择性5-HT再摄取抑制剂、药物滥用(包括安非他明、甲基苯丙胺、可卡因、(精制)强效纯可卡因、海洛因、苯环利定、美沙酮、麻黄碱、伪麻黄碱、苯丙醇胺和喷他佐辛)
Systemicdisease
严重肝病、肾功能不全、肾小球肾炎、HIV/AIDS、心内膜炎和/或脓毒性栓塞、妊娠和产褥期、子痫、血管炎、(溶血、肝酶升高和血小板减少)-(HELLP)、RCVS、可逆性后部脑病综合征、CVT、结缔组织疾病、遗传性出血性毛细血管扩张症(Osler-Weber-rendu病)，雷击、中暑、血液病和凝血病(严重贫血、血友病、白血病、淋巴瘤、vonWillebrand病、血小板减少症、真性红血球增多症、镰状细胞贫血和DIC)
Hypertension
原发性和继发性高血压(如嗜铬细胞瘤)
Undetermined
经过充分的检查后，无法明确病因，或者不能对病人进行适当的检查。
Table2提示脑出血潜在病因的临床特征
临床特征
可能的ICH机制
诊断检查
药物滥用（安非他明、可卡因或其他中枢刺激性药物）
1.导致/诱导高血压性脑出血
2.药物毒性(血管病变或血管炎)
3.RCVS
尿毒理学筛查
静脉毒品滥用
感染性心内膜炎
尿毒理学筛查
血培养
镰刀细胞贫血
Moyamoya病
血红蛋白电泳测定
急性发作前数天至数周的头痛
CVT
脑出血性脑肿瘤或转移瘤
RCVS
影像学
恶性肿瘤
出血性脑肿瘤或转移瘤
影像学
静脉窦血栓形成病史或高凝状态
CVT
影像学
偏头痛，有先兆或定型的先兆，定位于发生ICH的解剖区域
动静脉畸形
影像学
相同部位脑出血病史
海绵状血管瘤
影像学
发热或近期发热、并发细菌感染
感染性心内膜炎
ESR
血培养
家族性脑出血病史
家族性海绵状瘤综合征
遗传性出血性毛细血管扩张症
COL4A1突变
基因检测和咨询
搏动性耳鸣或杂音
动静脉瘘
CVT
影像学
血友病或其他遗传性凝血性疾病
凝血病相关ICH
PT/APTT
特殊凝血功能检测
抗凝血剂的运用
抗凝治疗或获得性凝血病
PT/APTT
凝血酶时间TT
INR
抗xa因子水平
特定浓度测定
影像学
‘Spotsign’是CTA中出现的造影剂外渗现象，表明动脉撕裂引起的活动性持续出血，是原发性ICH患者血肿扩大和住院死亡率的有力预测因素。因此，‘Spotsign’可能是急性治疗的一个重要靶点，目的是阻止持续性脑实质出血。在一大批继发于ICH的年轻成人患者中，有14.4%的患者出现‘Spotsign’，是院内死亡率的预测因子。‘Spotsign’最常见于动静脉瘘(42%)和烟雾病(40%)。由于ICH的继发原因在年轻患者中比在老年患者中更常见，因此，在急性影像学检查中，年轻患者出现高频率的‘Spotsign’，表明有必要进行系统的研究，在年轻的ICH患者中调查这一现象。
相比金标准导管造影DSA,CTA和MRA对动静脉畸形的诊断敏感性均较好(95%)。CTA和MRA对脑静脉窦血栓的诊断也非常敏感。
RCVS，非侵入性成像较导管血管造影缺乏可靠性。RCVS的CTA检测和MRA检测均能获得假阴性和假阳性结果。
硬脑膜动静脉瘘在经常在无创血管成像上检测不到。
专家推荐对无创血管成像结果不明和阴性的年轻患者进行导管造影。主要包括年轻的皮层下ICH患者，这个亚组有较高的非高血压病因。一组名患有ICH的年轻患者，在43例皮层下基底节区出血患者中，16例(37%)可以确定非高血压病因。例外的可能是有高血压病史或有器官末梢高压损害证据的青年，以及显示大量微血管疾病和/或多个深微出血的MRI表现，在这种情况下，ICH可以被认为是高血压所致。
当初步影像学研究不能诊断疾病时，是否(和在哪些病人)应该复查血管造影是一个常见的临床难题。由于急性血肿引起的肿块效应，血管畸形可以被压缩，因此在最初的血管造影中看不到，但在4-8周后的重复成像中变得明显。RCVS患者也可能有最初正常的血管造影结果，在第3至7天后的重复造影中出现异常。
当临床怀疑RCVS时，血管造影甚至重复血管造影是这些患者工作的必要组成部分。RCVS的特点是反复雷击性头痛发作，伴有短暂、非动脉粥样硬化和非炎性双侧脑动脉节段性狭窄。最常见于20-50岁女性。其他临床表现可有癫痫发作和局灶性神经功能缺损，与血管收缩继发的缺血性和/或出血性脑血管事件有关。凸性蛛网膜下腔出血和ICH主要发生在第1周，而缺血事件通常发生在随后的几周。导管造影仍是描述RCVS的金标准，其表现为双侧动脉“串珠”型，在大约1/3RCVS患者中，在第1周进行的血管造影可能无法揭示其特征性病理，因此可能需要反复检查才能诊断。特征性血管造影表现通常在RCVS发病后12周内消失。RCVS患者的脑脊液样本将显示正常或接近正常的白细胞和蛋白质水平，这有助于区分RCVS和血管炎。
图~50岁青壮年脑出血患者病因诊断流程
图2脑CT、MRI和血管造影扫描显示青年人脑出血各种病因
治疗:
在年轻成人中，ICH的医疗管理与老年患者的医疗管理大体相似。
初始管理应包括适当的支持性治疗和对颅内压增加的积极治疗，预防性抗癫痫药物（尤其是苯妥英）似乎具有有害，皮质内固醇无效。
激进的急性血压降低在年轻的ICH患者中的作用仍然有争议。通过比较两种不同的强化血压降低方法，在这些数据的基础上，我们建议对大多数伴发高血压的ICH年轻患者在急性期行中等强度降压至SBP~mhg。
外科治疗
两项观察性研究显示，手术性血肿清除与降低死亡率之间存在着独立而有力的联系，这表明外科治疗在降低年轻患者死亡率方面的益处是可以考虑的。
二级预防
预防青年ICH复发的策略应该针对ICH的潜在机制，并且通常与老年患者相似。
对于那些与高血压相关的ICH患者，≤mmHg和/或舒张压≤80mmHg的靶收缩压可能与复发的ICH和其他血管事件的风险降低有关。对于控制不充分的高血压患者，建议专家就诊以调查继发性高血压的潜在原因，并优化血压控制。
避免使用抗血栓药物(抗血小板和抗凝血剂)，选择性5-HT再摄取抑制剂、他汀类药物和ω3-脂肪酸补充剂也会增加患ICH的风险，如果可能的话应该避免，尤其是那些因高血压或不明原因而患有ICH的人。
建议停止吸烟和滥用药物。对于CVT患者，应停止口服避孕药和雌激素化合物。
动静脉畸形易复发。介入治疗破裂的动静脉畸形的目的是降低复发的风险。与动静脉畸形相关的年轻患者应接受多学科小组的评估，以确定最佳的治疗方法；血管内栓塞、神经外科和立体定向放射治疗似乎都是治疗这些患者的合适方法。
moyamoya血管病变引起的ICH患者中，每年的再出血率约为7%。目前有多种手术技术可用于治疗烟雾病；然而，还没有研究直接比较不同技术的安全性或有效性。
硬脑膜动静脉瘘包括硬脑膜/软脑膜动脉与硬膜窦之间的直接联系，这些瘘被认为是继发于创伤，手术，感染或脑静脉血栓形成。逆行性皮质静脉反流是硬膜动静脉瘘患者ICH的独立预测指标。血管内和/或手术治疗硬脑膜动静脉瘘安全有效。
结局
早期死亡率
研究(一系列连续的年轻患者)：住院死亡率从12.5%到34.1%不等，一个月死亡率(也称病例死亡率)从8.1%到26.1%。年，芬兰的一项研究报告称，3个月的死亡率为17.0%。与早期死亡相关的独立因素包括女性性别、NIHSS评分增加、意识水平下降、大量出血、幕下血肿部位、多发性出血、白细胞计数过高、高血糖、医疗并发症聚集(包括感染、静脉血栓、心律失常、肾功能衰竭、高血糖和电解质失衡)和结构性病因。
长期死亡率
一项古老研究：在随访时间为6-17个月的研究中，死亡率从12.5%到38.9%不等。芬兰研究：全因累积死亡率在10年时为27.6%，荷兰研究：20年死亡率为31.4%。在荷兰的研究中，40-50岁患者的标准死亡率(SMR)估计为4.8，这表明与同龄背景人群相比，死亡率高出近五倍，而年龄40岁患者的标准死亡率为1.3，表明这一年龄组的死亡率没有过高。
大多数死亡似乎发生在ICH头几周，并可归因于神经系统并发症。目前几乎没有关于ICH后患者长期死亡原因的信息，在对年龄和脑室内血肿的存在进行调整后，在一项芬兰研究的多变量分析中，只有男性和糖尿病被确定为长期死亡率上升的预测因素。
复发性卒中
墨西哥和厄瓜多尔两项早期研究发现高ICH复发年轻患者的比率(在17个月随访中7.8个月时复发风险为4.9%和9.0%)。墨西哥研究报告表明ICHs复发风险增加由高血压或脑肿瘤引起的，另一种由同一作者研究(高血压所致脑出血患者)观察到ICH的复发率为15.4%—平均18.7个月的随访。芬兰和荷兰研究显示了类似10年累及复发ICH的临床风险(11.2%和12.2%)。此外，芬兰的研究中1年复发风险为1.9%，荷兰研究中5年复发风险为8.4%，这表明两个独立的欧洲研究中ICH存在类似的复发风险。在这两个研究中，大多数复发性出血的病例都有潜在的结构性原因(如动静脉畸形形成，海绵状血管瘤或moyamoya病)。
痫性发作和癫痫
ICH后患者的癫痫累积发病率分别为22.9%和31.0%（其中23.0%患有复发性癫痫发作）—在两项10年随访研究中。年轻成人ICH后癫痫的风险比出血性脑梗死后或短暂性脑缺血发作后癫痫的风险高2倍至6倍，且似乎在第一年内风险最高。
功能结局
少数使用有效量表进行功能结果评估的研究报告显示，34.9%?39.9%的患者在出院时或在ICH1个月后取得了良好的预后(即Glasgow评分为4-5或改良的Rankin评分为0-2)。严重的初始症状和高血压病似乎增加了功能不良的可能性。一般说来，老年是早年不良结局的有力预测因素，一些研究表明年龄和性别之间存在交互作用，因此年轻男子的结局不佳的可能性更大，而在老年男子中，情况正好相反。
在研究中评估了长期的功能结果，随访时间从7.8个月到9.7年不等。随访时间在范围的低端(平均7.8-49.7个月)的研究报告说，39.0-59.5%的患者取得了良好的结果，被定义为能独立的日常生活。芬兰一项对名50岁左右的脑出血幸存者的研究显示，75.8%的人独立生活(改良≤量表评分为0-2)，51.1%的人完全康复或仅有轻微症状(改良Rankin评分为0-1)。随访时中度或重度残疾(改良Rankin评分为3-5分)占25.2%。在一项荷兰对67例脑出血患者的研究中，在脑出血发病时也是≤50岁患者中，50.7%的患者在随访时能独立生活的(随访平均9.1年)。荷兰的研究还采用了一项调查来评估脑出血患者的日常生活活动，认为能独立生活的比率为81.8%，这与芬兰研究的结果一致。对与不良功能结局相关因素的多因素分析发现，年龄增加、首次NIHSS评分增加和脑室内出血扩大与不良结局独立相关。值得注意的是，即使在单因素分析中，血肿的体积和发病部位也与不利的预后无关。与年轻患者的缺血性卒中相比，年轻患者的脑出血增加了长期预后不良的风险。
其余结局
来自美国的数据显示，大约40%患有脑出血的年轻人(18-44岁)定期出院回家，约25%被送到康复中心或疗养院。一项芬兰的单中心研究评估了名脑出血幸存者的长期认知和心理社会结果，研究人员使用结构化访谈和经过验证的量表来评估情绪、疼痛、睡眠问题和认知。结果显示，23.1%的患者有抑郁症状，40.0%的患者有焦虑症状，46.9%的患者报告有疲劳。轻度疼痛占50.8%，中度疼痛占7.7%，重度疼痛占0.8%。残疾程度与抑郁、焦虑和疼痛有关。现有的有限数据表明，大约一半的脑出血幸存者在年轻时能够在某一时刻重返工作岗位，较年轻的患者重返工作的可能性更大。值得注意的是，与其他主要卒中亚型相比，脑出血不能恢复工作的风险要高得多。
结论和未来展望
ICH是世界范围内的常见病，其在青年人群中的发病率呈上升趋势。确定年轻患者脑出血的发病机制对临床医生来说是一个多学科的挑战。尽管一些观察表明年轻的脑出血患者手术血肿清除术会带来相当大的死亡率，但这种治疗的益处仍有待于随机对照试验的证实，而且这一策略是否会导致改善功能结果尚不清楚。年轻的脑出血患者应该在有多学科团队的专门的卒中心进行治疗。这些病人应给予积极的治疗，以降低死亡率和增加良好的神经恢复的可能性。
显然有必要进行大规模的合作研究，以调查年轻成年人的脑出血情况。应启动多中心随机对照试验，以研究该疾病的关键方面-如早期积极治疗的作用，包括抗水肿药物、使用各种技术的早期血肿清除术和早期去骨瓣减压术-以及神经保护、康复和一级及二级预防的策略，包括保守和外科方法。
淫羊藿赞赏
