伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）是最常见的遗传性脑小血管病，可引起腔隙性脑梗死、皮质下痴呆、情感障碍和偏头痛。本病主要由NOTCH3基因突变导致，通常影响年轻人，缺血性卒中常发生在30～60岁之间。本文就该病的临床特点、诊断方法及治疗作一综述。
临床特点
尽管CADASIL的临床表现差异较大，但其核心症状主要有4个：
?有先兆偏头痛（20%～40%）：典型者表现为视觉或感觉的先兆持续20～30min后出现持续几个小时的头痛。
?皮质下缺血事件（60%～85%）：如短暂性脑缺血发作（TIA）或脑梗死（腔隙性梗死多见），患者往往没有脑梗死的危险因素（如高血压、糖尿病等），缺血事件几乎均为皮质下，反复发作，渐出现步态异常、假性球麻痹、尿失禁等。
?情感障碍（20%～31%）：可表现为持续抑郁或抑郁躁狂交替，早期常被误诊为抑郁症或双向情感障碍，很多患者也会出现淡漠。
?认知障碍（几乎影响所有≥50岁的患者）：主要累及执行功能和处理速度，不过与记忆和注意力缺陷也可能有关。
其他不太常见的临床表现还有癫痫（5%～10%）、脑出血（ICH）、耳聋和帕金森综合征。上述主要症状的依次发生构成了CADASIL的自然病程：患者常在30岁左右出现有先兆的偏头痛，40～60岁出现皮质下缺血事件，50～60岁左右渐出现痴呆，65岁左右因行走困难而卧床。男性患者的平均寿命65岁，而女性患者平均寿命71岁。死亡原因依次为肺炎、猝死及窒息。
诊断
磁共振成像（MRI）是CADASIL诊断的关键。MRI改变包括脑白质病变和腔隙性梗死，大于35岁的CADASIL患者几乎都可以检测到。常用的临床诊断标准包括：
①发病情况：中年起病，多有家族病史及先证者，符合常染色体显性遗传，多无高血压、糖尿病、高胆固醇血症等血管危险因素；
②临床表现：符合缺血性卒中发作、认知障碍或情感障碍等表现中的一项或多项；
③颅脑MRI：脑白质广泛对称性高信号病灶，颞叶受累明显，伴有多发性腔隙性脑梗死灶；
④病理学检查：血管平滑肌细胞表面有GOM沉积或NOTCH3ECD蛋白免疫组化染色呈阳性；
⑤基因检查：NOTCH3基因突变。
同时满足①～③加④或⑤为确定诊断，仅①～③为疑似诊断，仅①～②为可能诊断。
图1CADASIL诊断流程图
鉴别诊断
在临床上，本病重点应与下列几组疾病鉴别：
（1）其他遗传性脑小血管病：①类CADASIL病、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）、法布里病、线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作综合征（MELAS）、Sneddon综合征；②伴视网膜病、肾病和卒中的遗传性内皮细胞病；③显性遗传性正染性白质脑病。这些疾病与CADASIL可借助临床表现、MRI特征、遗传方式和适合的实验室检查加以鉴别。
（2）临床和影像学特征酷似CADASIL的疾病：主要包括多发性硬化、散发性小血管病例如宾斯旺格病、原发性神经系统血管炎。CADASIL无视神经及脊髓受累，脑脊液无异常单克隆带，无高血压等特征可帮助鉴别。
（3）类似CADASIL症候群的相关疾病：包括先兆性偏头痛、渐进性认知功能障碍、痴呆和精神障碍等。
（4）动脉粥样硬化性脑血管病：一方面，目前动脉粥样硬化性脑血管病的危险因素和发病率均呈爆发性增加和增高且发病年龄显著提早；另一方面，CADASIL患者也常伴有传统血管危险因素，故两者常并存，应避免误诊和漏诊。
治疗与管理
目前有关CADASIL的确定治疗策略尚未建立，治疗方法仍然致力于缓解病人症状和管理血管危险因素。因此，在大多数情况下，CADASIL的管理遵循常规治疗策略。
卒中护理由于目前没有针对CADASIL患者急性卒中护理的研究，因此这些患者通常被视为普通卒中人群。如果患者满足标准，静脉注射tPA可能是安全的。不过，通过取栓进行血管再通可能无益，因为CADASIL是一种小血管疾病。
有关CADASIL患者的一级和二级卒中预防，大多数常见预防非心源性脑卒中的策略都可以使用，例如管理心脑血管系统危险因素，包括戒烟，控制血压、血脂和血糖，避免肥胖和过量饮酒等。
虽然在卒中二级预防中一般推荐单独服用低剂量或中等剂量的阿司匹林或联合氯吡格雷治疗，但抗血小板治疗在CADASIL患者卒中二级预防中的获益仍需评估。很多研究将脑灌注作为治疗CADASIL患者卒中的一种方法。如果患者存在高胆固醇血症，他汀类药物不失为一种合适的治疗选择。
其他可能有益的疗法还包括乙酰唑胺和洛美利嗪，不过仍需进行更大型的试验以明确其临床效益。
偏头痛偏头痛急性期应该使用止吐剂和简单口服止痛药，如扑热息痛/对乙酰氨基酚-阿司匹林-咖啡因固定组合，且在发病后尽早使用。由于曲普坦类药物和麦角胺衍生物可导致不同程度的血管收缩，因此这些药物在CADASIL患者中使用应该谨慎，直到研究能够证明其安全性。丙戊酸钠对于急性偏头痛并不是一种很好的疗法，但在一名CADASIL患者的病例报告中，其成功控制了急性偏头痛发作。
普通偏头痛患者使用的预防性疗法，CADASIL患者通常也可以使用，不过阿米替林、β受体阻滞剂、氟桂利嗪和托吡酯等药物可能会恶化情绪和认知症状，因此应慎用。尽管5-羟色胺再摄入抑制剂（SSRIs）预防偏头痛的疗效尚不确定，但由于其对情感障碍患者有益，所以也可以考虑使用。
由于没有专门针对CADASIL患者的特殊疗法，因此，保持良好的生活方式（包括规律睡眠、避免压力、休息、锻炼）和饮食习惯是预防偏头痛的“必修课”。
补充B族维生素降低同型半胱氨酸水平可以减少偏头痛严重程度和发作频率，尽管两者之间可能没有直接关联。尚需进一步的研究来确定同型半胱氨酸的减少能否缓解偏头痛症状或延迟发病年龄。
认知障碍胆碱酯酶抑制药包括多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀，被认为是阿尔茨海默病和其他原因痴呆的一线治疗药物。此类药物通过抑制乙酰胆碱酯酶活性而减少神经递质乙酰胆碱的降解，从而也可能改善CADASIL患者的认知功能障碍。然而，随机安慰剂对照试验显示，多奈哌齐可改善某些认知执行功能，但不能改善主要转归终点（血管性痴呆评估量表的主要指标）。
加兰他敏曾在4例CADASIL患者中进行测试，显示一例患者的认知障碍得到改善，两例患者病情稳定，另一例患者因副作用而退出研究。有必要进行更大型的安慰剂对照试验已明确加兰他敏在CADASIL患者中的疗效。美金刚，一种NMDA受体拮抗剂，对阿尔茨海默病患者的认知功能有较小的影响，但对血管性痴呆临床上没有检测到疗效。
精神障碍迄今为止，尚无CADASIL患者精神障碍治疗相关研究。因此，治疗应遵循一般人群的最佳疗法，不过SSRIs是个例外，因为一项荟萃分析发现，其与缺血性和出血性卒中风险增加相关。
在一篇病例报告中，伴有躁郁症的CADASIL患者在服用喹硫平后得到成功治疗，在另一篇报告中，一名伴有精神分裂症样器质性精神病（不同于CADASIL的表现）的患者在接受利培酮、丙戊酸钠和氟哌酸盐治疗后，症状得到了改善。
CADASIL作为一种单基因神经遗传性疾病，目前没有根本的治疗方法，主要是针对卒中、偏头痛、认知障碍和精神障碍等进行对症支持治疗。
参考文献：
1.BersanoA,BediniG,OskamJ,etal.CADASIL:TreatmentandManagementOptions[J].CurrentTreatmentOptionsinNeurology,,19(9):31.
2.陈怡帆,史敏科,单海涛,等.伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病研究进展[J].国际脑血管病杂志,,24(7):-.
3.袁云.CADASIL的诊断与鉴别诊断[J].中国神经精神疾病杂志,,33(11):-.
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