邓付星李莉翻译刘志勇校对
摘要:
介绍早期发现动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)患者是否出现了迟发性脑缺血(DCI)是一项重大挑战。本研究的目的是研究应用定量脑电图持续监测(qEEG)是否可以在临床或影像学表现之前发现和诊断DCI。
方法本研究是一项前瞻性队列研究，记录aSAH患者的12项qEEG特征，比较qEEG改变的时间点和临床表现恶化或CT扫描发现新缺血灶的时间点。
结果20名aSAH患者，其中11名患者出现DCI。与未出现DCI组(中位数+27％IQR-32至+％,p=0.)相比,出现DCI组(中位数-62％,IQR-87至-39％)α/δ比值(ADR)随时间的改变具有统计学差异。根据ROC曲线,建议联合ADR和α变异度(AUC:91.7,95％CI:74.2-)作为诊断DCI的阈值。与qEEG改变相比，临床诊断DCI延迟了7小时(中位数,IQR-11-25),CT诊断DCI延迟了44小时(IQR14-)。
结论本研究表明,qEEGADR和α变异可以在CT扫描出现脑缺血明显改变和临床表现恶化之前检测到DCI的发生。在aSAH患者中实施cEEG很可能可以改善DCI的早期检测。
关键词动脉瘤蛛网膜下腔出血迟发性脑缺血持续性脑电图监测定量脑电图早期探测
介绍
蛛网膜下腔出血(SAH)的全球发病率为10.5/000，其中大约80％是由颅内动脉瘤破裂引发。迟发性脑缺血(DCI)是导致动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)患者死亡和并发症发生的主要原因。DCI通常在aSAH后第3-14天发生，发生率大约30％，常导致患者神志变差和/或局灶性神经功能缺失。aSAH患者管理的一个主要挑战就是早期诊断DCI，实施治疗干预。然而，对于昏迷，镇静或瘫痪的患者，DCI的临床评估非常主观且不可靠，需要更敏感的诊断工具。理想的工具是可以在临床症状出现之前检测到DCI，以实现早期治疗，预防不可逆的脑损伤并改善预后。脑电图(EEG)能提供脑皮质活动的实时信息。当皮质灌注不足导致神经功能受损时，EEG发生改变，例如快波受到抑制或节律减慢。出现这种脑电改变时，神经功能的损害可能是可逆的，提供了治疗干预的机会。EEG可能早期诊断DCI，并监测治疗干预的效果。
与计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)等成像技术相比，EEG可以实现床旁连续监测。一些研究表明，cEEG可以帮助协助早期诊断DCI。只有两项研究阐述了在临床表现恶化之前可能检测到神经功能受损。一项研究仅包括基于改良Fisher量表的DCI高风险患者。其结果发现，在8名患者中，有3名患者在临床恶化之前发生cEEG的变化。另一项研究在六名DCI患者中发现，cEEG的变化出现在经颅多普勒(TCD)变化之前。在本研究中，我们探讨cEEG是否能在出现临床症状和/或CT缺血改变之前诊断DCI。此外，我们研究定量EEG的哪项特征是检测缺血最敏感的指标。
方法
一项前瞻性队列研究于年12月至2年6月在两个荷兰医学研究中心(阿姆斯特丹医疗中心和奈梅亨拉德博德大学医学中心)的综合性重症监护病房(ICU)进行。纳入标准:入住ICU的aSAH成人患者在动脉瘤治疗后(由神经外科医生决定栓塞或夹闭)。排除标准如下:预期生存期48小时，合并严重的创伤性脑损伤，心脏骤停，或脑电图监测开始前已有DCI。当DCI患者仅有CT缺血病灶时，必须在48小时缺血发生前获取EEG数据，否则也排除该患者。由于cEEG监测是常规治疗且没有给予其他干预措施，经机构审查委员会同意，该研究不需获得患者的知情同意。
临床数据
记录研究对象入院时的基本信息(年龄，性别)，世界神经外科医师联合会(WFNS)分类，格拉斯哥昏迷量表(GCS)，局灶性神经功能损害，出血的严重程度(Fisher分类)，动脉瘤类型和动脉瘤治疗方法(栓塞或夹闭)。入组后记录GCS评分的最小值和最大值，局灶性神经功能损害的消失或出现，以及CT/CT血管造影的相关变化。记录每天所用镇静剂，抗癫痫药和升压药物的类型和剂量。出院时，评估了患者改良的Ranking评分(mRS)。DCI定义为(1)其他原因不能解释的神经功能的临床恶化，例如意识水平下降和/或出现新的局灶性神经功能损害;和/或(2)CT扫描发现新的缺血性病灶(入院CT未见)。DCI由经管的医师(神经外科医生和重症监护医师)诊断。在两个研究中心，DCI患者在ICU的治疗包括保证正常血容量，处理动脉瘤并给予高压力灌注治疗。通过静脉泵入去甲肾上腺素提高血压，平均动脉压(MAP)的目标必需考虑患者的基础MAP水平，心脏功能和年龄。cEEG监测结果不会改变治疗决策。
EEG监测
在栓塞或夹闭动脉瘤之后尽快开始CEEG监测，但至少在发生aSAH的5天内开始。使用八个电极，根据国际10-20系统放置:F4,T4,P4,O2,F3,T3,P3,O1。另外，放置一个接地电极(Fz)和一个参考电极(Cz)。持续监测患者EEG直至转出ICU，如果患者出现头皮刺激或者不能耐受电极，停止监测。若患者被镇静，在停用镇静药物后至少2小时作为第一个EEG监测时间点。患者转出ICU后，定期进行短时间的EEG监测(30分钟)。若患者再次转入ICU时，重新监测cEEG。治疗医师不知道cEEG的结果，因而不会因EEG改变计划计划。使用ViaSysNicolet系统(NatusEuropeGmbH,Planegg,德国),0Hz的采样频率进行记录。模拟滤波器设置在0.和Hz之间。EEG数据保存为EDF+文件。
数据分析
由于没有24小时脑电图分析，因此进行了事后EEG分析。EEG数据以0.5Hz的高通和35Hz的低通截止频率进行滤波分析，并且分解为最大每隔1h为一个时间段。在EEG每小时的数据记录中，选择包含最少量伪像的连续五分钟。这是通过自动计算与标准偏差相比的最大振幅高度，EEG中基线的出现和每个时间段的EMG伪影(30Hz)数量选取的。人工检查每个选取的时间段的残存伪影。
使用Welch方法,MATLAB(MATLABRb,MathWorks,inc.MA,USA)从12个qEEG参数(表1)估算能量光谱密度(PSD)。所有个体总的EEG能量功率为1到30Hz之间信号的总功率。频带(Δ,θ,α,β)计算为其占总功率的比率。用先前提到的方法计算α/δ比(ADR)和α-β/Δ-θ比(ABDTR)。频谱边缘频率x(SEFx)是表示给定信号时，低于x的频率占总功率的比率。SEF75和SEF90用作EEG的定量参数。通过比较左半球与右半球通道的功率计算EEG的不对称性。在1-7Hz(慢)和7-25Hz(快)的频率范围内计算双频指数(BSI)。其他详细信息见附录。
统计学方法
使用R(R3.0.0,RFoundationforStatisticalComputing,Vienna,澳大利亚)进行统计学分析。如果数据是正态分布的，使用配对t检验评估参数的组间差异;若数据不符合正态分布，使用Wilcoxon秩和检验进行分析,p0.05认为数据具有统计学差异。
比较出现DCI与无DCI患者(对照组)的qEEG变化百分比，用以选择诊断DCI的最佳qEEG参数。在对照组，计算第一个EEG和最后一个EEG之间的变化百分比。在DCI患者中，将第一个EEG与根据临床或影像学明确诊断DCI后的第一个EEG进行比较。每例患者选择变化最大的电极对，并计算上述两者的时间间隔(Dt)。对照组患者Dt6h时，数据可用于分析。DCI患者在明确DCI诊断前48小时有EEG数据时(以确保观察时间窗足够“早”)，数据可用于分析。使用student’st检验比较符合正态分布的数据，Mann-WhitneyU检验比较非正态分布数据。选择与对照组相比，DCI组变化较大的EEG参数。使用受试者工作特征曲线(ROC)确定所选qEEG参数的截止值。如果可用于诊断DCI的qEEG参数超过一个时，选择首先超过每个患者截止值的特征组合成联合变量。
对于每例DCI患者，我们确定所选择的qEEG参数首次出现异常(基于ROC曲线确定的阈值)的时间点，计算其与aSAH发生的时间间隔。将该间隔与临床或影像学上诊断DCI与aSAH发生的时间间隔进行比较。随后，评估这些EEG特征在临床或影像学诊断之前检测DCI的潜力。
结果
患者基本信息
共筛查58例aSAH患者，其中21例被纳入本研究，见图1。一名患者由于严重躁动无法获得定性EEG数据。在剩余的20例患者中,11例患者出现了DCI。表2显示了DCI组和对照组的基线特征和结果数据。
电图参数选择
出现DCI的患者中有3例未被纳入该分析，2例患者未得到EEG数据，1名患者持续镇静中。图2显示了剩余8例患者EEG监测开始和诊断DCI的时刻。选择qEEG参数的数据分析基于这8例DCI患者(表3)。图3示一例DCI患者病变过程中EEG的典型变化。
首先，比较DCI组与对照组的EEG信号。对照组中，6例患者进行了2次脑电监测，间隔时间最短6h，其他患者入院后不久即从ICU出院。与对照组相比,DCI组患者的Delta,alpha,ADR,ABDTR和慢BSI均显着差异(p0.05),见图4。随时间推移,其中ADR显示出最大、最显著的组间差异(DCI组中位数为-62％,IQR-87至-39％,对照组中位数+27％,IQR-32至+％,p=0.)，因此选择ADR绘制ROC曲线。由于ADR包含α和δ频率，且与ABDTR重叠，因此未对后者进一步数据分析。α变异性随时间的差异在DCI组为-31％(IQR-50至-1％)，在对照组为-4％(IQR-11至+6％,p=0.)，因而也被选择进行数据分析。
DCI的早期诊断
根据ROC曲线(图5)，ADR或α变异性的阈值定为-38％(灵敏度％,特异性83.3％)，当患者cEEG的变化38％时定义为cEEG诊断DCI的时刻。用于qEEG参数数据分析的8例DCI患者均有ADR或α变异性降低38％，临床表现均符合DCI诊断，其中7例患者在CT扫描显示存在缺血性病变。5例患者在临床诊断DCI之前出现了符合DCI的EEG变化。7例患者在CT发现缺血之前出现了符合DCI诊断的qEEG变化。与根据qEEG改变诊断DCI相比，临床诊断DCI延迟了7小时(中位数,IQR-11至-25)，CT诊断DCI延迟了44小时(中位数,IQR14-)。将CT扫描中缺血病灶的位置与脑电变化的分布结构图进行比较(图3)。4例患者双侧大脑半球存在广泛的低密度灶，对应地，所有EEG通道表现出脑电的恶化。1例CT扫描提示局灶缺血病变的患者，EEG参数变化最重的区域与之一致。1例丘脑和内囊梗塞的患者，额叶和颞叶对应电极的EEG参数变化最重。最后，CT显示额叶基底存在局灶缺血灶，而EEG显示所有通道的脑电参数恶化，仅枕部区域脑电只有轻度改变。
讨论
本研究的目的是找到在aSAH后能够早期诊断DCI的特定的EEG定量特征。我们发现ADR与联合ADR和α变异性能够早期诊断DCI，此阶段DCI可能是可逆的。EEG能够在出现临床表现前几小时，CT显示缺血病变前44小时监测到脑缺血。
其他一些小型研究监测了19,9和6例aSAH后出现DCI患者的qEEG特征，分别发现α相对变异性，ADR和α功率是检测DCI最有用的qEEG特征。前脑区域的复合α指数(α功率和α变异性的组合测量)也被认为是诊断DCI的有用参数。在我们的研究中，DCI组和对照者的总功率没有差别，与之相反，既往一项纳入11例aSAH患者发现EEG总功率是诊断DCI的最佳指标。我们研究了迄今为止报告的所有EEG参数及其附加价值，发现ADR,α功率和α变异是最有希望的诊断指标。
ADR是α波段和δ波段功率谱密度的复合特征。脑缺血中最常出现的现象是高压δ振荡的出现和α活性的减弱。尽管α和δ与缺血病理生理的相关程度尚未阐明，但是ADR在能够早期检测DCI并不奇怪。除ADR,α和δ之外，本研究中与DCI相关性好的其他特征是ABDTR,SEF75,SEF90和α变异性。ABDTR与ADR重叠，因为它由α,β,δ和θ构成。缺血会导致β功率的降低，但是不如δ和α活性变化研究的多。我们的研究结果有相同的发现，DCI患者β活性降低，θs活动似乎完全不受影响。θ活动单个指标不能准确反映大脑皮质的病理生理电活动。α变异性和相关的qEEG特征(例如复合α指数)，不如前述其他参数的变化大。除了关于检测DCI的2项研究之外,α变异性还用于创伤性脑损伤患者,α变异性降低提示预后不佳。有人提出，脑灌注减少可能损害影响皮质丘脑回路的丘脑发射，从而改变α活动的节律性波动。
既往的研究没有比较未出现DCI和出现了DCI的aSAH患者中脑电图的诊断价值。因此，不能排除其他原因导致的qEEG变化。我们研究了DCI组与对照组相比EEG改变的百分比，从而表明EEG改变与DCI的相关性。其次，在我们的研究中，使用一种算法来选择包含最少量伪像的EEG。除了最近的一项研究也使用自动算法排除伪像，其他的研究都是人工执行这个步骤。人工选择可能会降低数据分析的客观性。
